Mebendazol: un nuevo tratamiento para el cáncer de colon: conozca su seguridad y efectividad

Estos fármacos actúan uniendo la tubulina, la proteína estructural de las células, y previniendo su polimerización, lo que previene las células división y crecimiento del gusano. Los medicamentos se unen específicamente a la tubulina en el epitelio del intestino del helminto. Muchos medicamentos contra el cáncer que no están relacionados con los benzimidazoles también actúan sobre la tubulina que detiene el rápido crecimiento de las células cancerosas. Se ha encontrado que el albendazol (ABZ) es activo contra varios cánceres. Se ha demostrado que el mebendazol (MBZ) aumenta la supervivencia en un modelo de ratón con tumor cerebral con glioblastoma. MBZ inhibió la formación de microtúbulos en la polimerización de tubulina y por lo tanto (Neuro-Oncology 13 (9): 974-982, 2011).

Este artículo describe cómo el medicamento Mebendazol (MBZ) está aprobado en la clínica para matar gusanos parásitos, se puede usar para tratar el cáncer de colon y posiblemente otros cánceres (J Cancer Res Clin Oncol (2013) 139: 2133-2140).

Efectividad del mebendazol en el tratamiento del cáncer de colon y posiblemente de otros cánceres in vitro

Los investigadores examinaron una biblioteca de fármacos que consta de 1.600 moléculas en uso clínico, por su efecto inhibidor sobre dos líneas celulares de cáncer de colon. El efecto citotóxico y antiproliferativo se midió como un “índice de supervivencia” o SI de <40%, donde la supervivencia se indicó por fluorescencia exhibida por células vivas debido a la conversión de un colorante pre-fluorescente diacetato de fluoresceína a fluoresceína, que solo se produce en células con membranas plasmáticas intactas (una indicación de la viabilidad celular). Se obtuvieron 68 visitas, la mayor cantidad de drogas fueron agentes anticancerosos. Los medicamentos antiparasitarios, antiinfecciosos y medicamentos cardiovasculares siguieron en orden decreciente. Se cribó la inhibición del crecimiento por parte de las moléculas candidatas, de 60 líneas de células cancerosas del National Cancer Institute (datos del NCI 60 GI 50). Con base en el análisis de la estructura química de las moléculas con actividad anticancerígena, se encontró que el grupo benzimidazol era muy activo, con igual actividad de oxibendazol y mebendazol (MBZ), seguido de albendazol (ABZ) y fenbendazol. El efecto citotóxico de Mebendazol (MBZ) se analizó adicionalmente en tres líneas celulares de cáncer de colon y dos líneas celulares no transformadas. El mebendazol (MBZ) mostró un efecto inhibitorio altamente selectivo a concentraciones tan bajas como <5 μM en las líneas celulares de cáncer de colon, al tiempo que conservaba completamente las líneas celulares normales no transformadas, lo que indica que en el entorno clínico los efectos secundarios o los efectos secundarios deben ser mínimo Por lo tanto, el mebendazol (MBZ) promete tener un perfil de seguridad alentador en pacientes con cáncer. Ya está establecido por su seguridad y eficacia en la erradicación de las infecciones por helmintos.

El mebendazol parece ser más seguro que otras drogas en el tratamiento del cáncer de colon debido a su mecanismo único.

Mientras que el albendazol (ABZ) y el mebendazol (MBZ) son activos contra las células de colon metastásicas, los autores encontraron diferencias en el mecanismo de acción (MoA) de los fármacos. El mebendazol (MBZ) tiene un perfil de toxicidad más seguro que el Albendazol (ABZ), que puede deberse a diferencias en el mecanismo de acción. Hay varias líneas de razonamiento que respaldan esta conclusión:

• En primer lugar, se utilizó el análisis de expresión de genoma de 1,309 compuestos llamado mapa de conectividad o CMAP para comparar la inducción relativa de genes entre Albendazol (ABZ), Mebendazol (MBZ) y otros benzamidazoles. El uso de mebendazol (MBZ) indujo la firma de expresión como la consulta en CMAP, ABZ clasificó 222, lo que indica una puntuación de correlación muy baja entre los dos fármacos. En otras palabras, el patrón / firma de expresión génica global inducida por los dos fármacos es muy diferente.
• Segundo, utilizando los datos del NCI 60 GI 50, la comparabilidad de la actividad de los dos fármacos fue modesta, basada en el coeficiente de correlación de Pearson que fue de 0,64.
• En tercer lugar, el glioblastoma es un tumor cerebral altamente invasivo. La actividad de Albendazole (ABZ) y Mebendazol (MBZ) se probó en dos modelos de ratones preclínicos de glioblastoma diferentes. El mebendazol (MBZ) aumentó significativamente la supervivencia a diferencia de ABZ en ambos modelos de ratón ortotópico.
• En cuarto lugar, se sabe que el albendazol (ABZ) genera especies de oxígeno reactivo (ROS), que se sabe que causa daño celular y por lo tanto tejido a través de la oxidación de lípidos, proteínas y ADN que destruye estas biomoléculas.
• Quinto, el albendazol (ABZ) induce neutropenia y anemia a diferencia del mebendazol (MBZ).
• Sexto, las proteínas quinasas, especialmente las que se sabe que están asociadas con cánceres, se encontraron inhibidas por Mebendazol (MBZ), pero no por Albendazol (ABZ). Las proteínas quinasas son enzimas que desempeñan un papel crítico en la comunicación molecular intracelular a través de vías de transducción de señales dentro de las células, con el tiempo afectando todas las actividades y funciones celulares. En el escenario del cáncer, la actividad aberrante de la proteína quinasa asociada con formas mutantes de proteína quinasas tiene un gran impacto en el crecimiento celular que conduce a tumores malignos. La selección dirigida a fármacos de tales quinasas es un enfoque ampliamente buscado para el control del cáncer. KINOMEscan (Discoverx, CA, EE. UU.) Es un ensayo de alto rendimiento diseñado para probar la unión de un conjunto de 97 proteínas quinasas a su correspondiente ligando inmovilizado sobre soporte inerte. Las quinasas están conjugadas con etiquetas de ADN, cuya amplificación por PCR cuantitativa sirve como lectura. El producto amplificado se correlaciona directamente con la extensión de la quinasa unida a su ligando. Este ensayo se usó para medir la afinidad de unión de Mebendazol (MBZ) y Albendazol (ABZ) a las quinasas, ya que la unión al sitio activo del fármaco inhibirá la actividad de la quinasa. En este caso, la lectura se correlaciona inversamente con la unión al fármaco ya que la unión de la quinasa por un fármaco evita que la quinasa se una a su ligando y, por lo tanto, la amplificación consiguiente de la marca de ADN en la cinasa capturada. El control y los fármacos que no se unen a la quinasa darán, por lo tanto, una lectura máxima. La unión de un fármaco de prueba a una quinasa se representa como porcentaje de la lectura de control (POC). El puntaje de selectividad o S (35) se calcula como el número de quinasas no mutantes con POC <35 / número de quinasas no mutantes probadas. Este puntaje es una medida de la unión de un fármaco a una quinasa no mutante. El albendazol y el mebendazol se probaron cada uno a una concentración de 10 M. El albendazol (ABZ) no se unió a ninguna quinasa en este ensayo, mientras que el mebendazol (MBZ) se unió fuertemente a múltiples proteína quinasas con un POC <22, es decir, PDFRB, PDGFRA, MEK2, MEK1, KIT, JNK 3, 2 y 1, BRAF, ABL1-fosforilado y no fosforilado; y las mutantes quinasas BRAF (V600E) y ABL1 (T315I) -phosphorylated. La puntuación S (35) de MBZ fue de 0,19, es decir, 20 de 97 quinasas fueron inhibidas por Mebendazol (MBZ) con un POC de <35. La constante de unión Kd de las quinasas que se unen a MBZ también se calculó a través de una curva dosis-respuesta. El mebendazol se unió más fuerte en el rango nanomolar a ABL1-fosforilado, sus dos formas mutantes variantes ABL1 (E225K) -phosphorylated y ABL1 (T315I) -phosphorylated; y BRAF y su forma mutante BRAF (V600E). Además, el mebendazol se unió a JNK3, KIT, PDGFRA y B en el rango nanomolar. Es importante destacar que las quinasas ABL se asocian con varios cánceres, especialmente el ABL1 mutante (T315I) que se asocia con la leucemia mieloide crónica (CML). Esta mutación es recalcitrante a los fármacos dirigidos contra ABL disponibles para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Por lo tanto, se necesitan más estudios para investigar si el mebendazol puede ser eficaz en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). BRAF y particularmente BRAF mutante (V600E) se asocian con melanoma y cáncer de colon. Por lo tanto, el mebendazol también puede ser útil en el tratamiento del melanoma.
• Séptimo, el uso de mebendazol (MBZ) indujo la firma de expresión génica como la consulta en CMAP nocodazole clasificó 3, lo que indica una puntuación de correlación muy estrecha entre los dos fármacos, lo que indica que el patrón de expresión génica global / firma inducida por los dos fármacos es muy similar , y los objetivos de genes son por lo tanto similares. Se ha demostrado que el nocodazol inhibe múltiples proteínas quinasas, incluidas ABL, c-KIT, BRAF y MEK, y Bcr-Abl. Se especula que es probable que Mebendazol inhiba estas quinasas.

Mebendazol validado para tratar el cáncer de colon en la clínica

En el entorno clínico, un estudio de caso validó la seguridad y eficacia del Mebendazol en el cáncer de colon que se encontró en los experimentos preclínicos in vitro descritos anteriormente. Un paciente con cáncer de colon metastásico refractario fue tratado previamente con capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab. El tratamiento se detuvo debido a una neuropatía intolerable inducida por oxaliplatino. Se siguió el tratamiento de segunda línea con apecitabina e irinotecán, pero fracasó a medida que avanzaba la progresión tumoral y se produjo una neuropatía inducida por el tratamiento. Luego, el paciente fue tratado con Mebendazol a la dosis estándar anti-helmintica de 100 mg dos veces por dia. No se observaron eventos adversos significativos relacionados con el medicamento. La tomografía computarizada (TC) a las seis semanas de tratamiento con Mebendazol (MBZ) indicó una remisión tumoral completa en los pulmones y los ganglios linfáticos y una remisión significativa en el hígado (Acta Oncol 2014 Mar 28; 53 (3): 427-8.).