Cancer

Una descripción general de la quimioterapia en el cáncer!

¿Qué es la quimioterapia?

La quimioterapia es un término ampliamente utilizado en la actualidad con referencia al tratamiento del cáncer. El significado original de la quimioterapia es tratar una enfermedad con una sustancia química (medicamento). Existen dos tipos de quimioterapias contra el cáncer que dependen del modo de acción de la droga. La terapia antineoplásica inhibe el cáncer mientras que la quimioterapia citotóxica mata las células.

Historia de la quimioterapia

Durante la guerra mundial, el gas mostaza nitrogenada se usó en la guerra química. La mostaza nitrogenada es extremadamente tóxica por inhalación. Durante la Segunda Guerra Mundial, las tropas estuvieron expuestas a derrames de mostaza accidentalmente en un barco bombardeado en Bari Harbor, Italia ( Una historia de la quimioterapia contra el cáncer. Vincent T. DeVita, Jr. y Edward Chu. Cancer Research 2008; 68: ( 21). 1 de noviembre de 2008 ref ). Después de la Segunda Guerra Mundial, se descubrió que estos individuos tenían recuentos de glóbulos blancos muy bajos en la médula ósea y los ganglios linfáticos. Milton Winternitz en la Universidad de Yale lanzó un estudio sobre este fenómeno, con la ayuda de Goodman y Gilman, dos farmacólogos de renombre, en Yale. Se llegó a la conclusión de que el agotamiento de los glóbulos blancos puede ser terapéutico en el caso de los linfomas. Los linfomas son cánceres de glóbulos blancos que producen una multiplicación no controlada de glóbulos blancos con concentraciones varias veces mayores que los recuentos de glóbulos blancos normales. En 1943, Goodman y Gilman administraron mostaza nitrogenada por vía intravenosa a pacientes con linfoma. La regresión del linfoma se observó en estos pacientes. Gustaf Lindskog, un cirujano torácico y colega de Gilman y Goodman, trató a un paciente con linfoma no Hodgkins con gas mostaza por administración intravenosa. De nuevo, se observó una marcada regresión del cáncer. Otros pacientes fueron tratados posteriormente con regresión exitosa de sus linfomas.

Ahora, hay más de 100 medicamentos quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Las modalidades de tratamiento adicionales son incluso más numerosas, ya que los fármacos se pueden administrar como monoterapia (solo un fármaco), o en combinación como dos o más fármacos. Los medicamentos disponibles en la actualidad tienen diferentes composiciones químicas, estructuras, mecanismos de acción y, por lo tanto, difieren en sus efectos terapéuticos sobre diferentes formas de cáncer, son útiles en diferentes combinaciones de fármacos para tratar diferentes tipos de cáncer. Los efectos secundarios de los medicamentos también son distintos debido a la diferencia en el modo de acción. Tanto el efecto terapéutico como el espectador o el efecto secundario difieren dependiendo de la naturaleza química de la droga. En términos simples, el efecto secundario representa un daño colateral durante el tratamiento del cáncer. Continuamente se realizan esfuerzos para terapias novedosas y mejores con modos de acción más efectivos, y una regresión tumoral más fuerte, o incluso la erradicación del cáncer, que son objetivos difíciles de lograr.

Varios fármacos se encuentran en etapas de ensayo preclínicas e incluso clínicas. Hoy en día, las drogas exitosas incluyen no solo pequeñas entidades químicas, sino también moléculas grandes como proteínas y anticuerpos, llamadas conjuntamente bioterapéuticos. Otra clase de compuestos, una combinación de pequeñas moléculas químicas conjugadas a anticuerpos o conjugados de anticuerpos y fármacos, también se ha encontrado eficaz en la terapia del cáncer.

La quimioterapia como tratamiento independiente o adyuvante para el cáncer

La quimioterapia sola puede administrarse para tratar el cáncer, o se usa en combinación con otras formas de terapia contra el cáncer, como radioterapia y / o resección (extirpación del tumor mediante cirugía) . Cuando la quimioterapia se usa junto con otras modalidades de tratamiento, se la conoce como terapia adyuvante. La quimioterapia se administra antes de la extirpación quirúrgica del tumor o la radioterapia, ya que la quimioterapia reduce el tamaño del tumor y facilita la extracción. Esto se llama quimioterapia neoadyuvante. En otros casos, la quimioterapia se administra después de que se extirpa un tumor mediante extirpación quirúrgica o por radioterapia, con el fin de destruir cualquier célula tumoral extraviada y evitar que establezcan nuevos tumores, es decir, para prevenir la metástasis tumoral. La quimioterapia cuando se usa antes o después de otros procedimientos de erradicación tumoral es particularmente útil para eliminar cualquier célula cancerosa que escapa a la detección mediante métodos convencionales como radiografías o tomografías porque la quimioterapia es generalizada, a diferencia de la radioterapia y, por supuesto, la resección quirúrgica, que Diríjase solo al área específica que alberga el tumor en el cuerpo, la quimioterapia afecta todo el cuerpo. En general, la quimioterapia se administra sistémicamente (todo el cuerpo). Sin embargo, la quimioterapia también se puede localizar utilizando métodos de administración específicos.

Los objetivos de la quimioterapia en el tratamiento del cáncer

Hay 3 posibles objetivos para el tratamiento de quimioterapia:

Curación : dado que no se puede garantizar que el cáncer nunca “regrese” o recaiga, el tratamiento del cáncer incluye la quimioterapia se considera de intención curativa, si la erradicación completa e irreversible es una posibilidad. La recaída puede ocurrir muchos años después de que el período de tratamiento haya terminado. Sin embargo, se producen curas completas.

Supervivencia / control prolongados : a menudo la quimioterapia alivia el cáncer en gran medida, enviando al cáncer a una fase de regresión o latente al reducir el tumor e inhibir la metástasis tumoral (diseminación) . Por lo tanto, el tumor se mantiene bajo control, lo que permite al paciente vivir más tiempo. La progresión eventual ocurre pero es lenta, y por lo tanto la fase aguda se retrasa y la devastación causada por el cáncer se retrasa. Aquí la cura no es posible, pero el paciente obtiene un “contrato de vida”, lo que permite una vida más larga con una mejor calidad de vida. La supervivencia es prolongada.

Palidez : cuando el cáncer es incurable y está en una etapa avanzada, la quimioterapia se usa para aliviar los efectos debilitantes del cáncer hasta el punto de mejorar la calidad de vida del paciente. Sin embargo, no es posible disminuir la tasa de progresión del tumor. La supervivencia no mejora.

Proporciona radiosensibilidad a las células cancerosas :

Los fitoquímicos combinados con radiación ionizante gamma inducen efectos citotóxicos en las células cancerosas al iniciar el daño oxidativo de las membranas celulares y la generación de especies reactivas de oxígeno intracelulares que causan daño a las proteínas celulares, y ácidos nucleicos, ADN y ARN, lo que resulta en la muerte de las células cancerosas. Los investigadores midieron la generación de especies de oxígeno reactivo y la peroxidación de la membrana por fluorescencia DCF-FDA y DPH en líneas celulares cancerosas como la cervical humana (HeLa) y la mama (MCF-7), Ehrlich Ascites (EAC). Los ejemplos de fitoquímicos que hacen que el tumor sea radiosensible incluyen ácido araquidónico, succinato de tocoferol (TOS), Eugenol, (EU), Triphala (TPL) y Eugenol (EU).
El uso de quimioterapia junto con radioterapia se puede considerar como un objetivo de tratamiento de la quimioterapia para sensibilizar el tumor a la radiación, y también como un nuevo enfoque de tratamiento para el cáncer ( Potencial de agentes radiosensibilizadores en la quimio-radioterapia del cáncer. Girdhani, SM Bhosle, SA Thulsidas, A Kumar, KP Mishra. Revista de Investigación del Cáncer y Terapéutica. 2005, Volumen: 1, Número: 3, Página: 129-131 ref. )

El efecto de la quimioterapia sobre las células cancerosas

Durante el ciclo de vida de una célula se producen cinco etapas. La célula replica su genoma y se divide para producir dos células hijas idénticas que llevan el mismo material genético. El ciclo celular se repite: esto se llama multiplicación o replicación celular. Al igual que todas las células, las células tumorales también pasan por la replicación celular. Para inhibir y eliminar el tumor, es básico prevenir o inhibir la replicación de las células cancerosas. Los productos quimioterapéuticos inhiben el ciclo celular y así evitan la replicación celular.

Las cinco etapas del ciclo de vida de una célula son:

  • Fase G0 : la célula está en la etapa de reposo. La célula pasa a la siguiente fase G1 cuando recibe una señal que lo induce a hacerlo. La mayor parte del tiempo las células pasan en la etapa de descanso. G0 puede durar algunas horas o unos pocos años, según el tipo de célula
  • Fase G1 : la célula se prepara para la síntesis de ADN. Durante esta fase aumenta el tamaño de la célula, aumenta la síntesis de proteínas ya que necesita suficiente maquinaria celular para distribuirse entre dos células hijas, y necesita proteínas y factores necesarios para la replicación del ADN, así como factores de transcripción y traducción. Esta fase cubre 18-30 horas.
  • Fase S : en esta fase la célula se somete a la replicación del ADN para hacer copias duplicadas de su genoma completo; dos conjuntos de cromosomas idénticos se preparan para su distribución a las dos células hijas. La fase abarca 18-20 horas.
  • Fase G2 : la célula experimenta un rápido crecimiento y síntesis de proteínas y comienza a prepararse para la mitosis, es decir, la división de la célula en dos células. En la fase G2 hay un punto de control de daño en el ADN: cualquier célula con daño a su ADN es detenida, y se le impide continuar a la siguiente fase, que es la fase M. La fase G2 tarda 2-10 horas
  • Fase M : Aquí la célula experimenta mitosis y se divide en dos células hijas, experimenta condensación de ADN y segregación cromosómica en las dos células hijas. Esta fase dura de 0,5 a 1 hora

. En cualquier etapa del ciclo de vida de la célula, los agentes quimioterapéuticos interrumpen los procesos celulares o las moléculas requeridas para la replicación celular, inhibiendo así el ciclo celular y el crecimiento celular. Hay dos tipos de fármacos quimioterapéuticos: los que se dirigen a todas las etapas del ciclo celular y los que se dirigen solo a una etapa específica del ciclo de vida de la célula. Conocer el mecanismo exacto de la acción de cada medicamento ayuda a decidir la mejor combinación de medicamentos para tratar un cáncer en particular. Por ej. un fármaco que ataca la fase G1 y un fármaco que ataca la fase M puede usarse con eficacia, mientras que la combinación de dos fármacos que atacan la fase G1 no proporcionará ningún beneficio o propósito adicional debido a la acción redundante de los dos fármacos.

Además, ciertas actividades de medicamentos pueden tener efectos sinérgicos. Otra consideración muy importante es los efectos secundarios de la quimioterapia. La combinación más segura para obtener el mayor beneficio con el menor daño al tejido normal debido a los efectos secundarios es la opción de tratamiento que se busca. El médico logra un equilibrio entre la eficacia en el control de las células cancerosas y los efectos negativos de los medicamentos para proporcionar el mejor beneficio terapéutico para el paciente. Las drogas que tienen efectos secundarios similares o aumentativos no deben usarse juntas. Dependiendo de la especificidad del fármaco quimioterapéutico hacia una etapa del ciclo celular, el médico determina el programa de dosificación que depende del momento de la fase del ciclo celular. Si se usa una combinación de medicamentos, la secuencia en el ciclo celular y el momento de la fase objetivo de cada medicamento ayuda a decidir la secuencia en la que deben administrarse los fármacos.

Los medicamentos que no se dirigen a una etapa específica Del ciclo de vida celular incluyen:

  • Agentes alquilantes (mecloretamina, melfalam, busulfan, clorambucil, cycophosphamide, ifosfamide)
  • Antraciclinas darubicina (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina
  • Rifampicina y derivados
  • Nitrosourease
  • Mitomicina C
  • Dactinomicina
  • Dacarbazina, cisplatino, carboplatino

Interferencia de fase G1 por:

Interferencia de fase S por:

  • Linfocinas
  • Antimetabolitos (antifolatos, por ejemplo, metotrexato; antipirimidinas, por ejemplo, citarabina, capecitabina, 5- fluorouracilo, gemcitabina, antipurina egmercaptopurina, thiguanina, fludarabina, clorodeoxiadenosina, hidroxiurea, procarbazina, esteroides

Interferencia de fase G2 por:

  • Bleomicina [19659034] Podofilotoxinas, p. etopósido (VP-16), tenipósido (VM-26)

Interferencia de fase M por:

  • Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina)
  • Taxanos (paclitaxel, docetaxel)

Diferentes tipos de medicamentos de quimioterapia

Los medicamentos quimioterapéuticos se pueden clasificar en función de la estructura química, el modo de acción y la relación con otras drogas. A continuación se encuentra una clasificación basada en su modo de acción. A menudo, los productos químicos con una estructura similar actúan de manera similar ya que poseen propiedades químicas relacionadas. ( http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/chemotherapy/chemotherapyprinciplesanin-depthdiscussionofthetechniquesanditsroleintreatment/chemotherapy-principles-types-of -chemo-drugs ref )

Agentes alquilantes

Los agentes alquilantes son sustancias químicas que dañan el ADN alquilando la base de guanina dentro del ADN. Los agentes alquilantes dañan el ADN en tejido que se divide rápidamente. La médula ósea y los ganglios linfáticos donde se generan los glóbulos blancos son los principales órganos que se ven afectados adversamente, lo que resulta a menudo en el desarrollo de leucemia secundaria de cinco a diez años después del cese de la quimioterapia. El riesgo de desarrollar leucemia aumenta con el aumento de la concentración de la dosis del agente alquilante. Los agentes alquilantes se usan para tratar tumores tanto hematológicos como sólidos, como leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, sarcoma, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de ovario.

Mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, sulfonatos de alquilo, triazinas, etileniminas y platino las drogas son todos agentes alquilantes. Sin embargo, los medicamentos de platino son más seguros ya que la inducción de la leucemia es significativamente menor con estos medicamentos que otros agentes alquilantes. Esto se debe a que las drogas de platino actúan de manera diferente ya que no tienen un grupo alquilo, pero sí se unen al ADN y causan daño al ADN.
Las subclases de agentes alquilantes y ejemplos se enumeran a continuación según American Cancer Society y www.cancer.org:[19659042Lasmostazasnitrogenadasincluyenmecloretamina(mostazanitrogenada)clorambucilociclofosfamida(Cytoxan®)ifosfamidaymelfalán

  • Las nitrosoureas incluyen estreptozocina, carmustina (BCNU) y lomustina
  • Los alquilsulfonatos incluyen busulfan
  • Las triazinas incluyen dacarbazina (DTIC) y temozolomida (Temodar®)
  • Las etileniminas incluyen tiotepa y altretamina (hexametilmelamina)
  • Los medicamentos de platino incluyen cisplatino, carboplatino y oxalaplatino

 

Antimetabolitos

Los antimetabolitos son análogos de las bases de purina y pirimidina que inhiben la síntesis de ADN y ARN durante la fase S del ciclo celular. Los antimetabolitos se usan para tratar muchos tipos de cáncer, incluidas las leucemias, el cáncer de mama, el ovario y el tracto intestinal. Como ejemplo, el 5-fluorouracilo (5-FU) es un inhibidor irreversible de la enzima timidilato sintasa. Se usa para tratar varios tipos de cáncer, como el cáncer anal, de mama, colorrectal, esofágico, gástrico, pancreático y de piel, y el cáncer de cabeza y cuello. Fue diseñado por Charles Heidelberger en 1957, quien demostró su actividad antitumoral en modelos de ratón. Es un inhibidor del suicidio que impide la síntesis de la pirimidina base timidina, que es un nucleótido esencial de la molécula de ADN, y por lo tanto necesaria para la síntesis y replicación del ADN. 5- fluorouracilo se convierte en el cuerpo a 5-fluoro-2-desoxiuridina. Este nucleótido contiene un enlace carbono-flúor muy fuerte que evita la adición de un grupo metilo en la posición 5 que evita su conversión a 2-desoxitimidina. Por lo tanto, 5-FU actúa como un antimetabolito que bloquea la síntesis de timidina y finalmente detiene la síntesis de ADN.

Las subclases de antimetabolitos son:

  • 5-fluorouracilo (5-FU)
  • 6-mercaptopurina (6- MP)
  • Capecitabina (Xeloda®)
  • Cladribina
  • Clofarabina
  • Citarabina (Ara-C®)
  • Floxuridina
  • Fludarabina
  • Gemcitabina (Gemzar®)
  • Hidroxiurea [19659034] Metotrexato
  • Pemetrexed (Alimta®)
  • Pentostatina
  • Tioguanina

Antibióticos Antitumorales

Antraciclinas

Las antraciclinas inhiben las enzimas implicadas en la replicación del ADN. Se usan para tratar muchos cánceres diferentes. El tratamiento con antraciclina limita la dosis porque las dosis más altas de estos antibióticos causan daño al corazón. Las antraciclinas incluyen:

  • Daunorubicina
  • Doxorrubicina (Adriamycin®)
  • Epirrubicina
  • Idarrubicina

Otros antibióticos antitumorales

Antibióticos antitumorales que no son antraciclinas incluyen:

  • Actinomicina-D
  • Bleomicina
  • Mitomicina-C

La mitoxantrona es un antibiótico similar a la doxorrubicina que puede causar daño al corazón y también puede causa leucemia Es un inhibidor de topoisomerasa II. La mitoxantrona se usa en el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama, linfoma y leucemia.

La rapamicina (sirolimus) es un antibiótico con actividad antifúngica que también actúa como agente anticancerígeno debido a su acción inhibidora de mTOR, lo que interfiere con mTOR vía de señalización que está involucrada en el control de la progresión del ciclo celular. Sirolimus y derivados de mayor actividad, p. everolimus, temsirolimus se usan para el tratamiento de diversos tipos de cáncer como el renal, el cáncer de mama, los tumores neuroendocrinos y los linfomas de células B.

Inhibidores de la topoisomerasa

Las topoisomerasas son enzimas que median la relajación y relajación del ADN requerida para la síntesis y replicación del ADN. Los fármacos que inhiben estas enzimas son por lo tanto potentes inhibidores de la síntesis de ADN y, por lo tanto, del ciclo celular. Estos medicamentos se usan para tratar las leucemias, los pulmones, los ovarios y el cáncer gastrointestinal, entre otros. Hay dos clases de topoisomerasas: topoisimerasa I y topoisomerasa II.
El topotecán y el irinotecán (CPT-11) inhiben la topoisomerasa I, mientras que el etopósido (VP-16), el tenipósido y la mitoxantrona inhiben la topoisomerasa II. Los pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia secundaria después del tratamiento llamada leucemia mielógena aguda (LMA) dentro de los dos a tres años posteriores al tratamiento.

Inhibidores mitóticos

Fitoquímicos como alcaloides de plantas y otros compuestos derivados de plantas bloquean la mitosis o inhiben las enzimas de síntesis de proteínas involucradas en la división celular. Los inhibidores de la mitosis bloquean la fase M del ciclo celular y se usan en el tratamiento de varios cánceres, como el de mama, pulmón, mieloma, linfoma y leucemia. Estas drogas también causan daño a las células que no depende de la fase. Los alcaloides de la vinca depolimerizan los microtúbulos, mientras que los taxanos estabilizan los microtúbulos, ambas actividades perturban la dinámica de los microtúbulos. Los inhibidores de la mitosis pueden dañar el sistema nervioso periférico y, por lo tanto, son limitantes de la dosis.
Los inhibidores de la mitosis incluyen:

  • Taxanos: paclitaxel (Taxol®) y docetaxel (Taxotere®)
  • Epotilonas: ixabepilona (Ixempra®)
  • Alcaloides de la vinca: vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) , y vinorelbina (Navelbine®)
  • Estramustine (Emcyt®)

Corticosteroides

Los esteroides se usan para tratar el linfoma, las leucemias y el mieloma múltiple. Los esteroides son hormonas y sus derivados. Los esteroides retrasan el crecimiento de las células cancerosas y también actúan como inmunosupresores. Los corticosteroides previenen los efectos adversos de la quimioterapia, como náuseas y vómitos. Antes de la quimioterapia, se usan corticosteroides para prevenir la hipersensibilidad. Cuando los esteroides se usan para disminuir y controlar el cáncer, se consideran medicamentos de quimioterapia, no cuando se usan para aliviar los efectos adversos de la quimioterapia.
La prednisona, la metilprednisolona (Solumedrol®) y la dexametasona (Decadron®) son esteroides utilizados en la quimioterapia.

Otros medicamentos de quimioterapia

Los medicamentos de quimioterapia cuya acción no se ajusta a ninguna categoría particular de medicamentos se agrupan aquí, p. la enzima L-asparaginasa, una enzima que descompone la asparagina. En la década de 1950 se descubrió que la asparagina es sintetizada por células normales, pero las células leucémicas no pueden sintetizar asparaginas ( http://chemwiki.ucdavis.edu/Biological_Chemistry/Drug_Activity/Anti-Cancer_Drugs_I ref ), por lo tanto, las células leucémicas mueren si se les priva de espárragos. En un descubrimiento independiente, se encontró que el suero de cobayas y roedores sudamericanos era activo contra la leucemia. El factor activo se aisló e identificó como L-asparaginasa, y ahora se usa como fármaco de quimioterapia en el entorno clínico.
El inhibidor del proteosoma bortezomib (Velcade®) induce la detención del ciclo celular G2-M y la apoptosis al provocar la fosforilación de Bcl-2 y su escisión inactivando así Bcl-2 (Ling YH, Liebes L, Pérez-Soler R, et al. vPS-341, un nuevo inhibidor de proteosomas, induce la fosforilación y escisión de bcl-2 en asociación con la detención de fase G2-M y la apoptosis (Mol Cancer Ther 2002; 1: 841-9). La familia de proteínas Bcl-2 controla y suprime la apoptosis. Bortezomib se usa para tratar el mieloma múltiple y el linfoma de células de manto no Hodgkin (NHL).

Otros tipos de medicamentos contra el cáncer

Existen medicamentos químicos y biológicos cuyo modo de acción en las células cancerosas es distinto de los medicamentos de quimioterapia. Estos medicamentos se dirigen específicamente a las células cancerosas mediante la participación de propiedades únicas de las células cancerosas y dirigiendo la acción inhibidora o de destrucción celular contra solo las células cancerosas. Estos fármacos son muy deseables por su selectividad hacia las células cancerosas y, por lo tanto, tienen una toxicidad menor o insignificante hacia las células normales, con menos efectos secundarios. Estos medicamentos se usan a menudo junto con quimioterapia o radioterapia convencionales.

Terapias dirigidas

Las células cancerosas son el resultado de la transformación de las células normales. La transformación es un proceso en el que las mutaciones de ciertos genes inducen crecimiento celular incontrolado o cáncer. Las distintas proteínas mutantes específicas de las células cancerosas se dirigen mediante la construcción de compuestos químicos específicos que interfieren o inhiben las proteínas mutantes específicas del cáncer. Otro mecanismo implicado en la transformación celular es la poliploidía y múltiples copias de genes individuales con la consiguiente sobrecarga del producto proteico codificado. Controlar tales proteínas mediante fármacos inhibe el crecimiento de células cancerosas. Estos medicamentos se usan como monoterapia en el tratamiento del cáncer, como primera o segunda línea. También se pueden usar como terapia de mantenimiento para mantener el tumor en remisión y prevenir la recaída tumoral.

Los medicamentos de terapia dirigida incluyen imatinib (Gleevec®), gefitinib (Iressa®), sunitinib (Sutent®) y bortezomib (Velcade®). El primer fármaco terapéutico desarrollado fue imatinib, que se usa para tratar la leucemia mielocítica crónica. Imatinib es una sustancia química que inhibe la tirosina quinasa Bcr-Abl que se encuentra solo en la leucemia mielocítica crónica. Específicamente para las células de este cáncer, una translocación genética llamada cromosoma Filadelfia fue descubierta por primera vez en 1961 por Nowel y Hungerford. El producto de esta translocación es la tirosina quinasa Bcr-Abl, que es muy activa en estas células cancerosas y es la única responsable de la malignidad. La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl se produce cuando el imatinib se une al sitio de unión a ATP de esta quinasa, con el consiguiente control de la leucemia mielocítica crónica.

Los datos genómicos sobre diversos tipos de cáncer revelan que muchas proteína quinasas defectuosas las mutaciones se asocian con las células cancerosas. Por lo tanto, se están realizando esfuerzos para generar fármacos químicos que se dirijan específicamente a estas proteínas quinasas. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Está aprobando muchos nuevos inhibidores de la cinasa con regularidad desde la aparición del imatinib. Dichos inhibidores de proteína quinasa se usan para tratar el cáncer de origen de tumor de estoma renal, hepático y gastrointestinal. Por lo tanto, estos agentes se usan como quimioterapia para cánceres de tipo tumoral sólido y cánceres hematológicos, donde las células cancerosas son resistentes a los fármacos de quimioterapia convencionales.

Agentes diferenciadores

Los retinoides, la tretinoína (ATRA o Atralin®), el bexaroteno (Targretin®) y el trióxido de arsénico (Arsenox®) son agentes diferenciadores que inducen a las células cancerosas a diferenciarse en células normales. Los agentes diferenciadores también inducen apoptosis, es decir, muerte celular en células cancerosas. Por lo tanto, el crecimiento tumoral disminuye ( Tumor Suppressor Genes Methods en Molecular Biology ™ Volumen 223, pp. 505-522. Agentes hormonales y de diferenciación en la supresión del crecimiento del cáncer. Mikhail V. Blagosklonny ref ) [19659009]

Terapia hormonal

Las hormonas son mensajeros químicos que controlan las funciones de los tejidos y órganos y mantienen la homeostasis del cuerpo. La terapia hormonal utiliza hormonas sexuales y medicamentos similares a las hormonas que modulan la producción y la acción de las hormonas sexuales para controlar los cánceres de mama, próstata y endometrio (uterino). Estos cánceres dependen de hormonas sexuales particulares. Privar a las células cancerosas de la hormona al detener su síntesis en el cuerpo, al bloquear la absorción de la hormona por las células cancerosas o al bloquear la acción de la hormona, induce la apoptosis en las células cancerosas ( Genes Supresores de Tumores en Biología Molecular ™ Volumen 223, 2003, pp 505 – 522. Agentes hormonales y de diferenciación en la supresión del crecimiento del cáncer Mikhail V. Blagosklonny ref ) y previene el crecimiento de las células cancerosas. Como ejemplo, el cáncer de mama sensible a estrógenos puede tratarse con medicamentos que inhiben la enzima aromatasa que está involucrada en la producción de estrógenos.

Los ejemplos incluyen:

  • Los antiestrógenos: fulvestrant (Faslodex®), tamoxifeno y toremifeno ( Fareston®)
  • Inhibidores de la aromatasa: anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®) y letrozol (Femara®)
  • Progestinas: acetato de megestrol (Megace®)
  • Estrógenos
  • Antiandrógenos: bicalutamida (Casodex®), flutamida (Eulexin®) y nilutamida (Nilandron®)
  • Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), también conocida como agonistas o análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH): leuprolida (Lupron®) y goserelina (Zoladex®)

Inmunoterapia para tratar el cáncer

La inmunoterapia es distinta de otros tratamientos contra el cáncer, como la quimioterapia, la radioterapia y la extirpación quirúrgica. Estos fármacos tienden a ser productos de biotecnología, es decir, proteínas y polipéptidos tales como factores de crecimiento, citoquinas, proteínas tales como receptores, ligandos o sus análogos, y anticuerpos, implicados en el sistema inmune. Hay dos enfoques para la inmunoterapia. Inmunoterapia activa donde inmunomoduladores o refuerzos inmunes se utilizan para reforzar el sistema inmune del paciente para atacar y controlar el cáncer. Por otro lado, la inmunoterapia pasiva implica el uso de fármacos como anticuerpos, conjugados de anticuerpos y citotóxicos y vacunas, que se dirigen específicamente a las células cancerosas. La inmunoterapia es menos tóxica en general en comparación con otras modalidades de tratamiento. Los medicamentos de inmunoterapia se usan para tratar tumores tanto hematológicos como sólidos de varios tipos de cáncer.

El mecanismo de acción de bevacizumab es interesante ya que se dirige específicamente a las células cancerosas, pero a muchos tipos diferentes de células cancerosas debido a su acción inhibidora de la angiogénesis. Los tumores de crecimiento rápido necesitan un suministro constante de sangre. Por lo tanto, estos tumores desarrollan vasculatura extensa para permitir un flujo sanguíneo alto al tumor. Privar el flujo de sangre matará al tumor. Esto se logra con bevacizumab que corta la vasculatura del tumor bloqueando el factor de crecimiento requerido para el crecimiento de los vasos sanguíneos, es decir, el factor de crecimiento endotelial vascular, uniendo su receptor a los vasos sanguíneos uniendo el factor de crecimiento endotelial vascular libre y haciéndolo no disponible para unión al receptor. Bevacizumab está aprobado para el tratamiento de cánceres de pulmón, cánceres renales, cánceres de ovario y glioblastoma multiforme del cerebro.

Otros anticuerpos se dirigen a receptores específicos de las células cancerosas o se sobreexpresan en las células cancerosas. Por ejemplo, trastuzumab es un anticuerpo anti-HER2 / neu que interfiere con la función del receptor HER2. El receptor HER-2 / neu está sobreexpresado en células de cáncer de mama y es necesario para su proliferación y crecimiento incontrolado que da como resultado tumores. El anticuerpo bloquea el receptor HER-2 / neu uniéndose a él, impidiendo así que el receptor se active por el ligando del factor de crecimiento epidérmico y, por lo tanto, evite la cascada de señalización que induce la proliferación celular.

Ejemplos de inmunoterapia incluyen:

  • Terapia con anticuerpos monoclonales (inmunoterapias pasivas), como rituximab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), bevacizumab (Avastin) y trastuzumab (Herceptin)
  • Inmunoterapias y adyuvantes no específicos (agentes o células que estimulan la respuesta inmune) ), como la vacuna BCG, las citocinas interleucina-2 (IL-2) y el interferón-alfa
  • Las drogas inmunomoduladoras, como la talidomida y la lenalidomida (Revlimid®)
  • Vacunas contra el cáncer (inmunoterapias específicas activas). En 2010, la FDA de EE. UU. Aprobó la vacuna Provenge® para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Provenge es la primera vacuna contra el cáncer aprobada para su uso.

Elección de medicamentos de quimioterapia

Los médicos consideran muchos factores al elegir medicamentos de quimioterapia según el tipo particular de cáncer y los medicamentos que tienen un historial de éxito clínico en el tratamiento de esos cánceres, independientemente de si el cáncer está en una etapa temprana o avanzada , si el cáncer es agresivo, es decir, de crecimiento rápido o indolente, si el cáncer es metastásico, la salud del paciente, la edad del paciente, cualquier complicación de salud que tenga el paciente, como otros trastornos, por ejemplo diabetes, problemas cardíacos, hepáticos, problemas renales; medicamentos con los que el paciente está siendo tratado por cualquier condición. Como se discutió anteriormente, usualmente se usa una combinación de diferentes agentes quimioterapéuticos con distintos modos de acción para destruir de manera más efectiva las células cancerosas. También se tienen en cuenta los efectos secundarios de las drogas así como las interacciones entre medicamentos.

La dosificación depende de los efectos secundarios de los medicamentos de quimioterapia

Para lograr el máximo beneficio con efectos secundarios mínimos, se administra un medicamento a la dosis más baja que muestra una eficacia óptima para eliminar las células cancerosas, con un mínimo de efectos adversos . Algunos medicamentos en combinación a dosis más bajas logran el mismo o mayor beneficio terapéutico con menores efectos secundarios que la dosis más alta de cada medicamento administrado individualmente.

Drug Interactions

Besides considering the best combination of chemotherapy drugs to avoid drug-drug interactions and achieve maximal therapeutic benefit for the patient, if a patient is under treatment for other ailments, their interaction with the chemotherapy drug must be considered. Certain drugs can interfere with or negate the action of the chemotherapy drug while other drugs may aggravate side-effects of chemotherapy, or cause combined adverse effects. These drugs include not only prescription drugs but vitamins, and herbal or dietary supplements. P.ej. platelets are important in mediating blood clotting. Aspirin and other blood thinners weaken platelets. Chemotherapy lowers platelet counts. Hence a combination of aspirin and chemotherapy in cancer patients can be dangerous, as it will deplete platelets further, and prevent blood clotting as well. Another example: Vitamins A, E and C are scavengers of reactive oxygen radicals, and are thought to prevent cancer, as reactive oxygen radicals damage DNA, giving rise to mutations that are carcinogenic . On the other hand, reactive oxygen intermediates are generated in the cell by various chemotherapy drugs and by ionizing radiation, both of which are pivotal cancer therapies. These reactive oxygen radicals cause cellular damage to cell membranes and DNA, RNA, lipids and proteins and kill the cell. Therefore it is also considered that ingesting these vitamins while on chemo or radio therapy could be detrimental as the vitamins can negate the anti-cancer action of these therapies.

Side Effects of Chemotherapy

Because chemotherapy drugs interfere with the cell cycle, they do not attack the resting stage G0. Cells undergoing the remaining cell cycle stages are actively dividing cells. Chemotherapy does not discriminate between dividing cells of normal and cancer origin. Rapidly dividing cells in any G1-M phase of the cell cycle are inhibited or killed by chemotherapy, therefore cancer cells are susceptible to chemotherapy. In fact chemotherapy is not effective on indolent cancers. However other normal tissues that have rapidly dividing cells are also targeted by chemotherapy resulting in “collateral damage”. Cells of bone marrow, blood cells, hair follicles, reproductive system and the gastrointestinal tract are among rapidly dividing cells and therefore undergo heavy damage. The toxic side-effects of chemotherapy drugs are neutropenia, anemia, and thrombocytopenia (collectively called myelosuppression or bone marrow suppression), mucositis, diarrhea (GI toxicity), nausea and vomiting, alopecia (hair loss) and sterility/infertility (especially sterility in males).

A question that comes frequently to mind is ‘Why does hair grow back curly after hair loss due to chemotherapy ?” This is discussed in the last section of this article.

A serious side-effect of chemotherapy is secondary leukemia which has poor prognosis ( Introduction to conventional chemotherapy. Karen Sweiss. http://chicago.medicine.uic.edu ref ). Secondary leukemia is seen following chemotherapy with alkylating agents and topoisomerase inhibitors because these agents cause irreversible permanent alterations in the DNA which encode genetic material, resulting in chromosomal aberrations and carcinogenic mutations that lead to leukemia. Secondary leukemia occurs 5 – 7 years following treatment with alkylating agents, and 2-3 years following treatment with topoisomerase inhibitors. Alkylating agents induce intra- and interstrand cross-links between DNA molecules. Alterations of chromosomes 5 and/or 7 are seen in 60% – 90% cases. Topoisomerase I and II inhibitors cause frequent translocation of chromosome 11 (11q23) t(11;19)(q23;p13).

Route Of Administration Of Chemotherapy

The standard route of chemotherapy administration is via systemic mode i.e. total body administration which include oral, intravenous, intramuscular and subcutaneous routes of administration. The most popular route of administration is intravenous. Chemotherapy drugs are usually administered via a central venous catheter, a catheter in a large vein in the chest, or neck.
Chemotherapy can be administered to the region where the tumor occurs to prevent side-effects on rest of the body so that rest of the tissues and organs remain largely unaffected. It also helps concentrate the chemotherapy drug to the tumor environment, thus providing higher local concentrations of the drug, and better efficacy at tumor control.

The regional administration routes of Chemotherapy include:

  • Intra-arterial — injected into an artery that goes to a certain area of the body.
  • Intravesical — infused into the bladder
  • Intrapleural — infused into the chest cavity between the lung and chest wall
  • Intraperitoneal — infused into the abdomen around the intestines and other organs
  • Intrathecal — infused into the central nervous system via spinal fluid
  • Intralesional/intratumoral — injected directly into the tumor
  • Topical — applied to the skin as a cream or lotion.

New Advances in Chemotherapy

Monoclonal antibodies and vaccines for active and passive immunotherapy of cancer are already discussed. Today a wide range of antibodies are available to specifically treat different types of cancer. In addition liposomal therapy and exosomal therapy are being developed, where chemotherapy drugs are packaged inside these vesicle particles and carried inside the body to the site of the cancer with greater efficacy and lesser drug loss than by administration of the naked drug. Also due to their selective delivery and attack on the cancer cells, side-effects are decreased, as normal tissue are spared. P.ej. Doxil (the encapsulated form of doxorubicin) and DaunoXome (the encapsulated form of daunorubicin).

Protective agents that protect against undesirable side- effects of chemotherapy drugs have also been made. For example, dexrazoxane (Zinecard) helps prevent heart damage, amifostine (Ethyol) helps protect the kidneys, and mesna protects the bladder.

Cancer cells acquire resistance to chemotherapy drugs by pumping out the drugs or by preventing their cellular uptake. Agents have been developed to overcome resistance of cancers against chemotherapy drugs with chemotherapy to help overcome drug resistance by inactivating the pumps, so the chemotherapy drug cannot be expelled by the cell.

Clinical Impact Of Chemotherapy On Cancer

In the U.S since 1990, the incidence and mortality of cancer have declined, with a doubling of the rate of decline in 2007, half of which is attributed to enhanced application of more effective cancer treatment methods, largely chemotherapy modalities ( A History of Cancer Chemotherapy. Vincent T. DeVita, Jr. and Edward Chu. Cancer Research 2008; 68: (21). November 1, 2008 ref ).

Why Does Hair Grow Back Crinkly or Curly After Chemotherapy?

Changes in texture, color and shape of hair regrowth after alopecia due to chemotherapy is well known, but the basis is not. It is generally understood that damage to the hair shaft is responsible. Researchers studies hair shaft alterations using optical coherence tomography in chemotherapy-induced alopecia and patients on tamoxifen for breast cancer treatment (Br J Dermatol. 2012 Dec;167(6):1272-8. Hair shaft abnormalities after chemotherapy and tamoxifen therapy in patients with breast cancer evaluated by optical coherence tomography. (Lindner J, Hillmann K, Blume-Peytavi U, Lademann J, Lux A, Stroux A, Schneider A, Garcia Bartels N ref ).

Hair from women in the age range of 29-68 years, either on tamoxifen (n = 17) or chemotherapy (n = 17) were analyzed before and after treatment. At each time, 20 hairs from frontal, and occipital regions of the scalp were measured by optical coherence tomography for hair cross section and form factor. The ratio of maximal to minimal hair diameters defined the form factor. Following chemotherapy, the hair cross section was decreased significantly compared with corresponding hair former to therapy, while the form changed for only the occipital area and not the frontal area.
In tamoxifen- treated patients no changes were observed in cross section of form factor after treatment. The authors concluded that changes in hair structure e.g. curly hair texture after chemotherapy could result from the reduced hair shaft calibre and increased form factor in the new hair.

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