Benzodiazepinas (Valium, Xanax, Klonopin, Ativan): uso terapéutico, efectos secundarios

• Valium (diazepam)
• Xanax (alprazolam)
• Klonopin (clonazepam)
• Ativan (lorazepam)

Historia de Benzodiazepine

• Inventado por DR. Leo Sternbach para la compañía La Roche, New Jercy, EE. UU. En 1963.
• Diazepam fue la segunda benzodiazepina que se inventó después del clordiazepóxido (Librium) en 1960 por el DR. Leo Sternbach.
• Era la medicación más popular prescrita por el psiquiatra, el anestesiólogo y el médico de familia.

Propiedades físicas de la benzodiazepina

• Aspecto físico – cristales blancos o amarillos sólidos
• Punto de fusión – de 131.5 a 134.5 grados C
• Olor – inodoro
• Sabor – sabor ligeramente amargo
• Solubilidad – 1 en 16 de alcohol etílico, 1 en 2 de cloroformo, 1 en 39 de éter, y prácticamente insoluble en agua
• pH – de diazepam es neutro (pH = 7)
• Período de validez: cinco años para tabletas orales y tres años para soluciones IV / IM
• Almacenamiento – almacenado a temperatura ambiente (15-30 ^° C). La solución para inyección parenteral debe protegerse de la luz y evitarse la congelación. Las formas orales deben almacenarse en recipientes herméticos y protegidos de la luz.

Acción farmacológica de las benzodiazepinas

• La benzodiazepina se une al receptor GABA-a y amplifica el efecto inhibidor de GABA. El acoplamiento del neurotransmisor GABA con el receptor abre el canal de cloruro, lo que inhibe el avance del impulso. La inhibición del progreso progresivo se magnifica por las benzodiazepinas que se unen al receptor GABA-a.
• El diazepam no tiene efecto sobre los niveles de GABA y no tiene efecto sobre la actividad glutamato descarboxilasa, pero tiene un ligero efecto sobre las actividades de transaminasas del ácido gamma-aminobutírico.
• El efecto del diazepam es el resultado de una acción inhibidora directa en áreas del sistema límbico, el tálamo y el hipotálamo. El efecto ansiolítico es secundario al aumento de las actividades de GABA. Las drogas benzodiazepinas, incluido el diazepam, aumentan los procesos inhibitorios en la corteza cerebral.
• El diazepam inhibe la liberación de acetilcolina en la sinapsis hipocámpica del ratón. Esto puede desempeñar un papel en la explicación de las propiedades anticonvulsivas del diazepam. Las propiedades anticonvulsivantes del diazepam y otras benzodiazepinas pueden ser, en parte o en su totalidad, debidas a la unión a los canales de sodio dependientes del voltaje en lugar de unirse a los receptores de GABA-a. Las benzodiacepinas ralentizan la recuperación de los canales de sodio de la inactivación, por lo que la estimulación repetitiva de la corteza y los centros subcorticales no desencadenan actividades epilépticas.
• Las propiedades relajantes musculares del diazepam se producen mediante la inhibición de las vías polisinápticas en el asta ventral de la médula espinal.

Metabolismo de la benzodiazepina

• El diazepam sufre un metabolismo oxidativo por desmetilación, hidroxilación y glucoronidación en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P 450.
• El diazepam no aumenta ni disminuye las actividades de las enzimas hepáticas, y no altera el metabolismo de otros compuestos .
• Los agentes que tienen un efecto en las vías o conjugación del citocromo P450 hepático pueden alterar la tasa del metabolismo del diazepam.

Metabolitos activos de la benzodiazepina

• La benzodiazepina tiene varios metabolitos farmacológicamente activos. Los metabolitos activos producen un efecto farmacológico similar al de la benzodiazepina parental.
• La mayoría del fármaco se metaboliza a metabolitos inactivos o activos y muy poco diazepam se excreta inalterado.
• El metabolito activo principal es el desmetildiazepam (también conocido como nordiazepam).
• Otros metabolitos activos son temazepam y oxazepam.
• Estos metabolitos están conjugados con glucurónido y se excretan principalmente en la orina.
• Debido a estos metabolitos activos, los valores séricos de diazepam solo no son útiles para predecir los efectos del medicamento .
• Diazepam tiene una vida media bifásica de aproximadamente uno a tres días, y de dos a siete días para el metabolito activo desmethyldiazepam.

Fármacos que desencadenan el metabolismo prolongado de la benzodiazepina

La inhibición de las enzimas cíclicas 450 al seguir medicamentos prolonga la metabolismo de las benzodiazepinas.

• Cemetidina
• Omeprazol
• Ticlopidina
• Topiramina
• Ketoconzol
• Disulfiram
• Fluoxetina
• Ácido valproico
• Anticonceptivos orales

Fármacos desencadenantes del aumento del metabolismo de la benzodiazepina

La estimulación de la enzima hepática mediante el seguimiento de medicamentos conduce al rápido metabolismo del diazepam.La tasa de metabolismo aumenta disminuye el fármaco niveles y efectos terapéuticos.

• Rifampin
• Fenitoína
• Carbamazepina
• Fenobarbital
• Dexametasona

Absorción de benzodiazepina

Cuando se administra por vía oral, se absorbe rápidamente por la mucosa intestinal y tiene una velocidad relativamente rápida. inicio de acción.

• La absorción aumenta aún más si el paciente está recibiendo tratamiento con Cisapride (propulsid). Cisaprida causa aumento de la absorción de benzodiazepina por la membrana de la mucosa. El nivel de benzodiazepina en la sangre aumenta rápidamente al nivel terapéutico.
• La inyección intramuscular de diazepam provoca una absorción errática o incompleta de diazepam.

Biodisponibilidad de la benzodiazepina

• Después de la administración oral la biodisponibilidad es del 100%.
• La administración rectal aporta biodisponibilidad al 90%.

Unión a proteínas plasmáticas de benzodiazepina

La tasa de unión a proteínas plasmáticas es muy alta para las benzodiazepinas. 96 a 99% de la benzodiazepina absorbida se une a la proteína plasmática. Por lo tanto, solo del 1 al 4% del diazepam absorbido en la sangre está disponible para efectos terapéuticos (medicinales).

Niveles máximos de plasma de la benzodiazepina

El nivel plasmático máximo determina qué tan pronto un medicamento causará los efectos terapéuticos deseados. El nivel plasmático máximo después de la administración a través de diferentes rutas es el siguiente-

• • Entre 30 y 90 minutos después de la administración oral.
  • Entre 20 y 60 minutos después de la administración intramuscular.
  • Entre 10 y 45 minutos después de la administración rectal.

Distribución de la benzodiazepina

• La vida media de distribución del diazepam es de entre 2 y 13 minutos.
• El diazepam es altamente soluble en lípidos y se distribuye ampliamente en todo el cuerpo después de la administración.
• Después de la absorción, el diazepam se redistribuye en músculo y tejido adiposo.
• La dosificación terapéutica diaria continua de diazepam rápidamente acumulará una alta concentración en el cuerpo. La cantidad total de benzodiazepina acumulada en el tejido corporal es muy superior a la dosis real de un día determinado.

Blood Brain Barrier

Atraviesa fácilmente tanto la barrera hematoencefálica como la placenta. La barrera hematoencefálica controla el flujo de diazepam al cerebro y a la médula espinal.

Excreción

• La eliminación de las benzodiazepinas es más rápida en la orina ácida. El pH de la orina se vuelve ácido debido a la excreción de algunos nutrientes, metabolitos y medicamentos.
• Los alimentos que alcalinizan la orina pueden conducir a una absorción y eliminación del diazepam más lenta, lo que aumenta los niveles plasmáticos de benzodiazepinas y las actividades.
• disminuido La semivida de eliminación del diazepam y también del metabolito activo desmetil-diazepam aumenta significativamente en los ancianos, lo que puede provocar una acción prolongada, así como la acumulación del fármaco durante la administración repetida.

Dosificación

• Comprimidos – 5 mg y 10 mg
• IV e IM – 1 mg, 2 mg, 5 mg

Inicio

• Oral – 15 a 30 minutos.
• Intravenoso – 2 a 3 minutos.
• Intramuscular – 15-30 minutos.
• Rectal: de 10 a 25 minutos.
• Inhalación: de 5 a 10 minutos.

Contraindicaciones para las benzodiazepinas

Edad

Las benzodiazepinas deben prescribirse con cuidado en los siguientes grupos de edad:

• Ancianos
• Embarazo
• Lactancia

Se evita la benzodiazepina en las siguientes enfermedades:

• Hipoventilación
• Trastorno respiratorio
• Ataxia
• Glaucoma
• Insuficiencia hepática – hepatitis, cirrosis
• Insuficiencia renal – diálisis
• Apnea del sueño
• Depresión
• Psicosis
• Coma
• Miastenia grave
• Hipotensión

Se evita la benzodiazepina si el paciente toma los siguientes medicamentos

• Sedantes
• Antihistamínico
• Opioides
• Alcohol
• Drogas de la calle
• Relajantes musculares
• Antidepresivos
• Anticonvulsivos
• Antipsychotics

Interacciones con otros medicamentos

Después de los medicamentos interactúa con la benzodiazepina

• La acción del diazepam inhibe la teofilina.
• La levodopa-benzodiazepina antagoniza los efectos de acción de la levodopa sobre los receptores de la dopamina (antagonista).
• La concentración de digoxina se modifica debido al efecto vinculante de la proteína benzodiazepina.
• Interacción con otros medicamentos: inhibidor de la MAO y ranitidina
• Cafeína: antagoniza el efecto del diazepam
• Fumar (tabaco): aumenta la excreción y disminuye la acción dependiente de la dosis

La benzodiazepina está indicada para las siguientes enfermedades

• Ansiolítico – prescrito para la ansiedad, ataque de pánico, agitación.
• Prescripción hipnótica para el insomnio.
• Relajante muscular: prescrito para el espasmo muscular.
• Paresia muscular espástica – prescrita para las siguientes enfermedades musculoesqueléticas-
  1. Paraplejia
  2. Cuadriplejia
  3. Accidente cerebrovascular
  4. Esclerosis múltiple
  5. Lesión de la médula espinal
• Antiepiléptico recetado para el trastorno convulsivo
• Recetado para las siguientes enfermedades-
  1. Síndrome de piernas inquietas
  2. Abstinencia alcohólica
  3. Enfermedad de Meniere
  4. Wclampsia con convulsión
  5. Vértigo
• Sedación: recetada por el anestesiólogo para sedación durante la cirugía también se describe como MAC (Monitored Anesthesia Care)

Efectos adversos de la benzodiazepina

• • • Amnesia anterógrada (extendida hacia adelante) (pérdida de memoria): es posible que el paciente no recuerde eventos o experiencias durante el breve período después de tomar la medicación.
    • Sedaciones- La benzodiazepina causa sedación y somnolencia.
    • Efectos paradójicos: la benzodiazepina cuando se prescribe para el trastorno convulsivo causa excitación, ira y empeoramiento de las convulsiones
    • Tratamiento prolongado de la depresión La benzodiazepina induce la depresión.
    • Tolerancia y dependencia: el tratamiento frecuente y prolongado de las benzodiazepinas aumenta la tolerancia y la dependencia de las benzodiazepinas.
    • Retiro: el retiro abrupto (repentino) de la benzodiazepina causa síntomas graves de retraimiento, lo que puede ser potencialmente mortal.

La interrupción de la benzodiazepina después del uso a corto plazo no causa ningún efecto secundario. Pero si se suspende la benzodiazepina después de un uso prolongado, los efectos secundarios pueden ser de intensidad leve a grave. La razón de los síntomas de abstinencia es la siguiente:

• La vida útil prolongada ½ vida es de 70 días, por lo que el fármaco residual permanece en el cuerpo durante un período prolongado.
• La recuperación de los síntomas de abstinencia sin tratamiento activo tarda aproximadamente de 4 a 6 meses .

Síntomas de la reacción anafiláctica

Anafilaxia (hipersensibilidad o reacción alérgica generalizada grave): rara vez se observa anafilaxia después del tratamiento con benzodiazepinas. Los síntomas de la anafilaxia son los siguientes-

• Reacciones cutáneas: picazón, enrojecimiento o palidez en la piel.
• Sensación de calor.
• Broncoespasmo: respiración sibilante y difícil.
• Palpitación
• Latidos cardíacos rápidos
• Hipotensión severa
• Vómitos
• Mareos y desmayos.
• Angioedema

Síntomas de alergias medicamentosas distintas de la hipersensibilidad

• Erupción cutanea
• Urticaria (urticaria)
• Comezón
• Fiebre
• Hichazon facial
• Falta de aliento
• Prurito
• Urticaria

• Amnesia anterógrada
• Sedación
• Ataxia
• Cognitiva déficit
• Hipotensión
• Depresión respiratoria
• Mareos
• Taquicardia refleja
• Convulsión
• Agitación
• Tendencia suicida

Dependencia de las benzodiazepinas

• • Las benzodiazepinas me son potencialmente adictivas dicaciones.
  • La dependencia psicológica o física puede desarrollarse a las pocas semanas o meses de prescripción.
  • La dependencia psicológica es la adicción y la dependencia física es la pseudoadicción.
  • La seudoadicción se desarrolla cuando la dosificación terapéutica no proporciona el mismo beneficio clínico como antes. El paciente necesita una mayor dosis y frecuencia para lograr el mismo efecto clínico. El paciente depende de la medicación. La resistencia o tolerancia a la medicación impondrá una mayor necesidad de dosis y frecuencia. El paciente se quedará sin medicación, si el médico tratante no le da la cantidad y dosis adecuadas de benzodiazepina.
  • El paciente será considerado un adicto a las drogas ya que se está quedando sin medicamentos frecuentemente.

Síntomas de la dependencia de las benzodiazepinas

• • • Necesita más píldoras o mayor concentración de medicamento que la dosis prescrita anteriormente.
    • Continúe tomando medicamentos para la enfermedad, que se considera, curado o ausente.
    • Disminuir la dosis produce síntomas de abstinencia y no puede interrumpir.
    • Deseo de seguir dosis.
    • Visita frecuente al consultorio del médico.
    • A menudo falta de medicación.
    • Doctor que busca receta.
    • Toma otros sedantes u opiáceos para superar la abstinencia o los síntomas del ansia de benzodiazepina.
    • Visitas frecuentes al médico Una oficina que afirma que el insomnio y la ansiedad no responden a pesar de una dosis más alta.

Tolerancia a la benzodiazepina

Síntomas de tolerancia

• • • La misma dosis de benzodiazepina no es tan efectiva como en el pasado.
    • Necesita una mayor concentración y dosificación para lograr el mismo efecto terapéutico.

Cambios fisiológicos que causan tolerancia

• • • Desacoplamiento de los sitios receptores
    • Alteraciones en la expresión génica.
    • Regulación a la baja de los sitios receptores.
    • Desensibilización de los sitios receptores para el efecto del GABA.

Síndrome de abstinencia

Se observan síntomas de abstinencia leves después de la interrupción de la benzodiazepina en pocos pacientes tratados por un período corto. Se observan síntomas de abstinencia severos en pacientes tratados con benzodiazepina durante un período prolongado, si se interrumpe bruscamente. El síndrome de abstinencia puede ser corto o prolongado como se describe a continuación-

• • • Periodo corto – 1 a 4 días. Los síntomas son ansiedad e insomnio.
    • Periodo intermedio: dura 10 a 14 días.
    • Período prolongado: puede durar hasta 6 meses.
    • El síntoma predominante es ansiedad en las 3 duraciones de la abstinencia.

Síntomas Síndrome de abstinencia

• • • Insomnio – Alteración del sueño
    • Irritabilidad
    • Ansiedad y ataques de pánico
    • Temblor en la mano
    • Sudor
    • Dificultad en la concentración
    • Arcadas en seco
    • Náuseas, vómitos y dolor abdominal
    • Pérdida de peso
    • Palpitaciones
    • Dolor de cabeza
    • Dolor y rigidez muscular

Síntomas de sobredosis de drogas

• • • Somnolencia y mareos
    • Confusión mental
    • Presión arterial baja
    • Mareos
    • Reflejos ausentes
    • Equilibrio alterado
    • Coordinación alterada
    • Coma

Tratamiento de sobredosis de benzodiazepina

La sobredosis con alcohol, opiáceos y / o otros depresores puede ser mortal.

• • • I.V. líquido e hidratación
    • Diuréticos
    • Tratamiento sintomático
    • Manejo de las vías respiratorias
    • Sistema cardiovascular estabilizado
    • Carbón activado, lavado estomacal,
    • Emesis
    • Diálisis

Embarazo

El paciente continúa con benzodiazepina durante el embarazo debido a la dependencia y la necesidad de continuar el tratamiento. El tratamiento de la benzodiazepina es necesario en pocos pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo que son resistentes a todos los demás medicamentos antiepilépticos. Las siguientes complicaciones pueden ocurrir con los bebés si la medicación se continúa durante el tercer trimestre.

Síndrome de disquete infantil – Persiste durante varias horas después del nacimiento.

Síntomas del síndrome de disquete infantil es lo siguiente

• • • Disminuye el tono muscular – hipotonía .
    • Disminuir la potencia muscular – incapaz de levantar la cabeza y llorar débilmente.
    • Disminuir el reflejo de la succión cansada.
    • Extenuación muscular – letargo.

Síntomas de retirada de la benzodiazepina

• • • Hechizo apneico
    • Cianosis
    • Respuesta metabólica alterada
    • Bebé en frío

Leche

• • • La benzodiazepina se excreta en la leche materna.
    • Consulte a un neonatólogo si la madre está tomando Benzodiazepina mientras amamanta al bebé.

Inmunoensayo

• La prueba de inmunoensayo es una prueba de detección para detectar benzodiazepinas en la orina y la sangre. Al inmunoensayo le siguen estudios cromatográficos confirmatorios si los resultados sugieren una posible adicción o comportamiento ilegal.
• El examen de sangre y la prueba de drogas en la orina son obligatorios y necesarios para controlar el comportamiento de prescripción del paciente para evitar el abuso y compartir medicamentos con miembros de la familia y colegas.
• Las benzodiazepinas, como los opioides, se abusan con frecuencia o se venden con fines de lucro. El estudio de inmunoanálisis de orina con varilla es rápido y no siempre es una investigación de detección confiable. La prueba de detección de orina indicará si hay benzodiazepina presente o ausente en la muestra de orina. La presencia de benzodiazepina positiva o positiva sugiere que el paciente toma medicamentos recetados y la ausencia o ausencia de benzodiazepina en la orina indica que es posible que el paciente no esté tomando los medicamentos según lo prescrito. La ausencia de orina benzodiazepina indica la necesidad de un examen cromatográfico de orina de la muestra sobrante para confirmar el resultado de la tira reactiva.
• En la sala de emergencias o en el hospital, se realizan estudios similares para descubrir la causa médica de la muerte en caso de que el paciente esté recibiendo medicamentos con benzodiacepinas.
• Las concentraciones de benzodiazepinas en sangre o plasma suelen estar en un rango de 0,1 a 1,0 mg / l en personas que reciben el medicamento terapéuticamente, 1 a 5 mg / l en personas detenidas por conducir con problemas y 2 a 20 mg / l en víctimas de sobredosis.
• La clase de medicamentos de benzodiazepina tendrá una reacción cruzada con diazepam. En la mayoría de los casos, el inmunoensayo suele ir seguido de un estudio cromatográfico para ajustar los valores.

Uso recreativo

• • • El insomnio es una enfermedad psiquiátrica que se observa en pacientes secundarios al tabaquismo crónico, el consumo excesivo de cafeína y el consumo de estimulantes recreativos. Los pacientes de insomnio son tratados por un psiquiatra y se les receta uno de los benzodiacepinas. Pocos pacientes pueden no obtener una receta del médico y prefieren comprar de otras fuentes. El efecto favorable del diazepam finalmente conduce a un posible abuso y puede causar efectos secundarios graves.
    • El diazepam conduce a la adicción en la mayoría de los pacientes después del uso continuo por períodos prolongados como medicamentos terapéuticos.
    • Las benzodiazepinas son las que con mayor frecuencia se usan en ESTADOS UNIDOS. El 35% de las visitas relacionadas con medicamentos al departamento de emergencia involucran benzodiazepina. Son más comúnmente abusados ​​que los opiáceos farmacéuticos, que representaron el 32% de las visitas al departamento de emergencia.
    • Los hombres abusan de las benzodiazepinas tan comúnmente como las mujeres.
    • La benzodiazepina es el principal uso de drogas en el intento de suicidio. El 26% de los intentos de suicidio involucran a benzodiazepinas.
    • La mayoría de los abusos de benzodiazepina en orden de mayor a menor son Alprazolam (Xanax), Clonazepam (Klonopin), Lorazepam (Ativan) y Diazepam (Valium).

Estatus legal en los Estados Unidos

• • • En EE. UU., El médico prescribe solo diazepam.
    • No está disponible en anaquel en ninguna farmacia.
    • El diazepam se clasifica como sustancia de control del programa 4 y tiene un bajo potencial de abuso en relación con los fármacos u otras sustancias del programa III.