Una descripción general de la quimioterapia en el cáncer!

La quimioterapia es un término ampliamente utilizado en la actualidad con referencia al tratamiento del cáncer. El significado original de la quimioterapia es tratar una enfermedad con una sustancia química (medicamento). Existen dos tipos de quimioterapias contra el cáncer que dependen del modo de acción de la droga. La terapia antineoplásica inhibe el cáncer mientras que la quimioterapia citotóxica mata las células.

Historia de la quimioterapia

Durante la guerra mundial, el gas mostaza nitrogenada se usó en la guerra química. La mostaza nitrogenada es extremadamente tóxica por inhalación. Durante la Segunda Guerra Mundial, las tropas estuvieron expuestas a derrames de mostaza accidentalmente en un barco bombardeado en Bari Harbor, Italia ( Una historia de la quimioterapia contra el cáncer. Vincent T. DeVita, Jr. y Edward Chu. Cancer Research 2008; 68: ( 21). 1 de noviembre de 2008 ref ). Después de la Segunda Guerra Mundial, se descubrió que estos individuos tenían recuentos de glóbulos blancos muy bajos en la médula ósea y los ganglios linfáticos. Milton Winternitz en la Universidad de Yale lanzó un estudio sobre este fenómeno, con la ayuda de Goodman y Gilman, dos farmacólogos de renombre, en Yale. Se llegó a la conclusión de que el agotamiento de los glóbulos blancos puede ser terapéutico en el caso de los linfomas. Los linfomas son cánceres de glóbulos blancos que producen una multiplicación no controlada de glóbulos blancos con concentraciones varias veces mayores que los recuentos de glóbulos blancos normales. En 1943, Goodman y Gilman administraron mostaza nitrogenada por vía intravenosa a pacientes con linfoma. La regresión del linfoma se observó en estos pacientes. Gustaf Lindskog, un cirujano torácico y colega de Gilman y Goodman, trató a un paciente con linfoma no Hodgkins con gas mostaza por administración intravenosa. De nuevo, se observó una marcada regresión del cáncer. Otros pacientes fueron tratados posteriormente con regresión exitosa de sus linfomas.

Ahora, hay más de 100 medicamentos quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Las modalidades de tratamiento adicionales son incluso más numerosas, ya que los fármacos se pueden administrar como monoterapia (solo un fármaco), o en combinación como dos o más fármacos. Los medicamentos disponibles en la actualidad tienen diferentes composiciones químicas, estructuras, mecanismos de acción y, por lo tanto, difieren en sus efectos terapéuticos sobre diferentes formas de cáncer, son útiles en diferentes combinaciones de fármacos para tratar diferentes tipos de cáncer. Los efectos secundarios de los medicamentos también son distintos debido a la diferencia en el modo de acción. Tanto el efecto terapéutico como el espectador o el efecto secundario difieren dependiendo de la naturaleza química de la droga. En términos simples, el efecto secundario representa un daño colateral durante el tratamiento del cáncer. Continuamente se realizan esfuerzos para terapias novedosas y mejores con modos de acción más efectivos, y una regresión tumoral más fuerte, o incluso la erradicación del cáncer, que son objetivos difíciles de lograr.

Varios fármacos se encuentran en etapas de ensayo preclínicas e incluso clínicas. Hoy en día, las drogas exitosas incluyen no solo pequeñas entidades químicas, sino también moléculas grandes como proteínas y anticuerpos, llamadas conjuntamente bioterapéuticos. Otra clase de compuestos, una combinación de pequeñas moléculas químicas conjugadas a anticuerpos o conjugados de anticuerpos y fármacos, también se ha encontrado eficaz en la terapia del cáncer.

La quimioterapia como tratamiento independiente o adyuvante para el cáncer

La quimioterapia sola puede administrarse para tratar el cáncer, o se usa en combinación con otras formas de terapia contra el cáncer, como radioterapia y / o resección (extirpación del tumor mediante cirugía) . Cuando la quimioterapia se usa junto con otras modalidades de tratamiento, se la conoce como terapia adyuvante. La quimioterapia se administra antes de la extirpación quirúrgica del tumor o la radioterapia, ya que la quimioterapia reduce el tamaño del tumor y facilita la extracción. Esto se llama quimioterapia neoadyuvante. En otros casos, la quimioterapia se administra después de que se extirpa un tumor mediante extirpación quirúrgica o por radioterapia, con el fin de destruir cualquier célula tumoral extraviada y evitar que establezcan nuevos tumores, es decir, para prevenir la metástasis tumoral. La quimioterapia cuando se usa antes o después de otros procedimientos de erradicación tumoral es particularmente útil para eliminar cualquier célula cancerosa que escapa a la detección mediante métodos convencionales como radiografías o tomografías porque la quimioterapia es generalizada, a diferencia de la radioterapia y, por supuesto, la resección quirúrgica, que Diríjase solo al área específica que alberga el tumor en el cuerpo, la quimioterapia afecta todo el cuerpo. En general, la quimioterapia se administra sistémicamente (todo el cuerpo). Sin embargo, la quimioterapia también se puede localizar utilizando métodos de administración específicos.

Los objetivos de la quimioterapia en el tratamiento del cáncer

Hay 3 posibles objetivos para el tratamiento de quimioterapia:

Curación : dado que no se puede garantizar que el cáncer nunca “regrese” o recaiga, el tratamiento del cáncer incluye la quimioterapia se considera de intención curativa, si la erradicación completa e irreversible es una posibilidad. La recaída puede ocurrir muchos años después de que el período de tratamiento haya terminado. Sin embargo, se producen curas completas.

Supervivencia / control prolongados : a menudo la quimioterapia alivia el cáncer en gran medida, enviando al cáncer a una fase de regresión o latente al reducir el tumor e inhibir la metástasis tumoral (diseminación) . Por lo tanto, el tumor se mantiene bajo control, lo que permite al paciente vivir más tiempo. La progresión eventual ocurre pero es lenta, y por lo tanto la fase aguda se retrasa y la devastación causada por el cáncer se retrasa. Aquí la cura no es posible, pero el paciente obtiene un “contrato de vida”, lo que permite una vida más larga con una mejor calidad de vida. La supervivencia es prolongada.

Palidez : cuando el cáncer es incurable y está en una etapa avanzada, la quimioterapia se usa para aliviar los efectos debilitantes del cáncer hasta el punto de mejorar la calidad de vida del paciente. Sin embargo, no es posible disminuir la tasa de progresión del tumor. La supervivencia no mejora.

Proporciona radiosensibilidad a las células cancerosas :

Los fitoquímicos combinados con radiación ionizante gamma inducen efectos citotóxicos en las células cancerosas al iniciar el daño oxidativo de las membranas celulares y la generación de especies reactivas de oxígeno intracelulares que causan daño a las proteínas celulares, y ácidos nucleicos, ADN y ARN, lo que resulta en la muerte de las células cancerosas. Los investigadores midieron la generación de especies de oxígeno reactivo y la peroxidación de la membrana por fluorescencia DCF-FDA y DPH en líneas celulares cancerosas como la cervical humana (HeLa) y la mama (MCF-7), Ehrlich Ascites (EAC). Los ejemplos de fitoquímicos que hacen que el tumor sea radiosensible incluyen ácido araquidónico, succinato de tocoferol (TOS), Eugenol, (EU), Triphala (TPL) y Eugenol (EU).
El uso de quimioterapia junto con radioterapia se puede considerar como un objetivo de tratamiento de la quimioterapia para sensibilizar el tumor a la radiación, y también como un nuevo enfoque de tratamiento para el cáncer ( Potencial de agentes radiosensibilizadores en la quimio-radioterapia del cáncer. Girdhani, SM Bhosle, SA Thulsidas, A Kumar, KP Mishra. Revista de Investigación del Cáncer y Terapéutica. 2005, Volumen: 1, Número: 3, Página: 129-131 ref. )

Durante el ciclo de vida de una célula se producen cinco etapas. La célula replica su genoma y se divide para producir dos células hijas idénticas que transportan material genético idéntico. El ciclo celular se repite, esto se denomina multiplicación o replicación de células. Como todas las células, las células tumorales también pasan por la replicación celular. Para inhibir y eliminar el tumor, es básico prevenir o inhibir la replicación de células cancerosas. La quimioterapia inhibe el ciclo celular y, por lo tanto, impide la replicación de la célula.

Las cinco etapas del ciclo de vida de una célula son:

• Fase G0 : La célula está en la etapa de reposo. La celda pasa a la siguiente fase G1 cuando recibe una señal que lo induce a hacerlo. La mayor parte del tiempo las células pasan en la etapa de reposo. G0 puede ser de unas pocas horas o unos pocos años dependiendo del tipo de celda
• Fase G1 : La célula se prepara para la síntesis de ADN. Durante esta fase, el tamaño de la célula aumenta, aumenta la síntesis de proteínas, ya que necesita suficiente maquinaria celular para distribuir entre dos células hijas, y necesita proteínas y factores necesarios para la replicación del ADN, así como factores de transcripción y traducción. Esta fase abarca 18-30 horas.
• Fase S : en esta fase, la célula experimenta la replicación del ADN para hacer copias duplicadas de todo su genoma; dos conjuntos de cromosomas idénticos están listos para distribuirse entre las dos células hijas. La fase abarca de 18 a 20 horas.
• Fase G2 : la célula experimenta un rápido crecimiento y síntesis de proteínas y comienza a prepararse para la mitosis, es decir, la división de la célula en dos células. En la fase G2 hay un punto de control de daños en el ADN: cualquier célula con daño en su ADN se detiene y se le impide continuar a la siguiente fase, que es la fase M. La fase G2 tarda 2-10 horas.
• Fase M : aquí la célula se somete a mitosis y se divide en dos células hijas, se condensa la condensación del ADN y la segregación cromosómica en las dos células hijas. Esta fase dura de 0.5 a 1 hora.

En cualquier etapa del ciclo de vida de la célula, los agentes quimioterapéuticos interrumpen los procesos celulares o las moléculas requeridas para la replicación celular, inhibiendo así el ciclo celular y el crecimiento celular. Hay dos tipos de medicamentos quimioterapéuticos: los que se dirigen a todas las etapas del ciclo celular y los que se dirigen solo a una etapa específica del ciclo de vida de la célula. Conocer el mecanismo exacto de la acción de cada medicamento ayuda a decidir cuál es la mejor combinación de medicamentos para tratar un cáncer en particular. Por ejemplo, un medicamento que ataca la fase G1 y un medicamento que ataca la fase M se pueden usar de manera efectiva, mientras que la combinación de dos medicamentos que atacan la fase G1 no proporcionará ningún beneficio o propósito adicional debido a la acción redundante de los dos medicamentos.

Además, ciertas actividades farmacológicas pueden tener efectos sinérgicos. Otra consideración muy importante es los efectos secundarios de la quimioterapia. La combinación más segura para brindar el mayor beneficio con el menor daño al tejido normal debido a los efectos secundarios es la opción de tratamiento más buscada. El médico logra un equilibrio entre la eficacia en el control de las células cancerosas y los efectos negativos de los medicamentos para brindar el mejor beneficio terapéutico al paciente. Los medicamentos que tienen efectos secundarios similares o aumentativos no deben usarse juntos. Dependiendo de la especificidad del fármaco quimioterapéutico hacia una etapa del ciclo celular, el médico determina el programa de dosificación que depende de la sincronización de la fase del ciclo celular. Si se usa una combinación de drogas,

Las drogas que no apuntan a una etapa específica del ciclo de vida celular incluyen:

• Agentes alquilantes (mecloretamina, melphalam, busulfan, chlorambucil, cycophosphamide, ifosfamide)
• Darubicina de antraciclinas (doxorubicina, daunorubicina, idarubicina)
• Rifampicina y derivados.
• Nitrosourease
• Mitomicina C
• Dactinomicina
• Dacarbazina, cisplatino, carboplatino

Interferencia de fase G1 por:

• asparaginasa
• Esteroides

Interferencia de la fase S por:

• Linfoquinas
• Antimetabolitos (antifolatos, por ejemplo, metotrexato; antipirimidinas, por ejemplo, citarabina, capecitabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, antipurina, por ejemplo, mercaptopurina, tiguanina, fludarabina, clorodesoxadenosina, hidroxiurea, procarbazina, esteroides;

Interferencia de fase G2 por:

• Bleomicina
• Podofilotoxinas, por ejemplo, etopósido (VP-16), tenipósido (VM-26)

Interferencia de la fase M por:

• Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina)
• Taxanos (paclitaxel, docetaxel)

Los fármacos quimioterapéuticos se pueden clasificar según la estructura química, el modo de acción y la relación con otros fármacos. A continuación se presenta una clasificación basada en su modo de acción. A menudo, los productos químicos con una estructura similar actúan de manera similar, ya que poseen propiedades químicas relacionadas. ( Ref )

Los agentes alquilantes son sustancias químicas que dañan el ADN al alquilar la base de guanina dentro del ADN. Los agentes alquilantes dañan el ADN en tejidos que se dividen rápidamente. La médula ósea y los ganglios linfáticos donde se generan los glóbulos blancos son los órganos principales que se ven afectados de manera adversa, lo que resulta a menudo en el desarrollo de una leucemia secundaria de cinco a diez años después del cese de la quimioterapia. El riesgo de desarrollar leucemia aumenta con el aumento de la potencia de la dosis del agente alquilante. Los agentes alquilantes se utilizan para tratar tumores tanto hematológicos como sólidos, como leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkins, sarcoma, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de ovario.

Nitrógeno mostazas, nitrosoureas, alquil sulfonatos, triazinas, etileniminas y medicamentos de platino son todos agentes alquilantes. Sin embargo, los fármacos de platino son más seguros ya que la inducción de leucemia es significativamente menor con estos fármacos que otros agentes alquilantes. Esto se debe a que los medicamentos de platino actúan de manera diferente, ya que no tienen un grupo alquilo, pero se adhieren al ADN y causan daño al ADN. 
Las subclases de agentes alquilantes y ejemplos se enumeran a continuación según la American Cancer Society y www.cancer.org:

• Las mostazas nitrogenadas incluyen mecloretamina (mostaza nitrogenada), clorambucil, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida y melfalán.
• Las nitrosoureas incluyen estreptozocina, carmustina (BCNU) y lomustina
• Alquilsulfonatos incluyen busulfan
• Las triazinas incluyen dacarbazina (DTIC) y temozolomida (Temodar®)
• Las etileniminas incluyen tiotepa y altretamina (hexametilmelamina)
• Los medicamentos de platino incluyen cisplatino, carboplatino y oxalaplatino

Los antimetabolitos son análogos de las bases de purina y pirimidina que inhiben la síntesis de ADN y ARN durante la fase S del ciclo celular. Los antimetabolitos se usan para tratar muchos tipos de cáncer, como las leucemias, los cánceres de mama, de ovario y del tracto intestinal. Como ejemplo, el 5-fluorouracilo (5-FU) es un inhibidor irreversible de la enzima timidilato sintasa. Se utiliza para tratar varios tipos de cáncer, como cánceres de ano, de mama, colorrectal, esofágico, de estómago, pancreático y de piel, cáncer de cabeza y cuello. Fue diseñado por Charles Heidelberger en 1957, quien demostró su actividad antitumoral en modelos de ratón. Es un inhibidor suicida que previene la síntesis de la base de pirimidina timidina, que es un nucleótido esencial de la molécula de ADN, y por lo tanto es necesario para la síntesis y replicación del ADN. El 5-fluorouracilo se convierte en el cuerpo en 5-fluoro-2-desoxiuridina. Este nucleótido contiene un enlace carbono-flúor muy fuerte que evita la adición de un grupo metilo en la posición 5 y evita su conversión a 2-desoxitimidina. Así, el 5-FU actúa como un antimetabolito que bloquea la síntesis de timidina y, en última instancia, detiene la síntesis de ADN.

Las subclases de antimetabolitos son:

• 5-fluorouracilo (5-FU)
• 6-mercaptopurina (6-MP)
• Capecitabina (Xeloda®)
• Cladribina
• Clofarabina
• Citarabina (Ara-C®)
• Floxuridina
• Fludarabina
• Gemcitabina (Gemzar®)
• Hidroxiurea
• Metotrexato
• Pemetrexed (Alimta®)
• Pentostatina
• Tioguanina

Las antraciclinas inhiben las enzimas involucradas en la replicación del ADN. Se utilizan para tratar muchos tipos diferentes de cáncer. El tratamiento con antraciclina es limitante de la dosis porque las dosis más altas de estos antibióticos causan daño al corazón. Las antraciclinas incluyen:

• Daunorubicina
• Doxorubicina (Adriamycin®)
• Epirubicina
• Idarubicina

Los antibióticos antitumorales que no son antraciclinas incluyen:

• Actinomicina-d
• Bleomicina
• Mitomicina-C

La mitoxantrona es un antibiótico similar a la doxorubicina, que puede causar daño al corazón y también puede causar leucemia. Es un inhibidor de la topoisomerasa II. La mitoxantrona se usa en el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama, linfoma y leucemia.

La rapamicina (sirolimus) es un antibiótico con actividades antifúngicas que también actúa como agente anticanceroso debido a su acción inhibidora de mTOR, que interfiere con la vía de señalización de mTOR que interviene en el control de la progresión del ciclo celular. Sirolimus y derivados de mayor actividad, por ejemplo, everolimus, temsirolimus, se utilizan para el tratamiento de diversos cánceres, como los tumores renales, de mama, neuroendocrinos y linfomas de células B.

Las topoisomerasas son enzimas que median el desenrollado y la relajación del ADN requerido para la síntesis y replicación del ADN. Los fármacos que inhiben estas enzimas son, por lo tanto, potentes inhibidores de la síntesis de ADN y, por lo tanto, del ciclo celular. Estos medicamentos se usan para tratar leucemias, cáncer de pulmón, ovario y gastrointestinal, entre otros. Hay dos clases de topoisomerasas: topoisimerasa I y topoisomerasa II. 
El topotecán y el irinotecán (CPT-11) inhiben la topoisomerasa I, mientras que el etopósido (VP-16), el tenipósido y la mitoxantrona inhiben la topoisomerasa II. Los pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II tienen un mayor riesgo de desarrollar una leucemia secundaria post-tratamiento llamada leucemia mielógena aguda (LMA) en los dos o tres años posteriores al tratamiento.

Los fitoquímicos, como los alcaloides de plantas y otros compuestos derivados de plantas, bloquean la mitosis o inhiben las enzimas de síntesis de proteínas involucradas en la división celular. Los inhibidores mitóticos bloquean la fase M del ciclo celular y se usan para tratar varios tipos de cáncer, como los de mama, pulmón, mielomas, linfomas y leucemias. Estas drogas también causan daño a las células que no depende de la fase. Los alcaloides de la vinca despolimerizan los microtúbulos, mientras que los taxanos estabilizan los microtúbulos, ambas actividades perturban la dinámica de los microtúbulos. Los inhibidores mitóticos pueden dañar el sistema nervioso periférico y, por lo tanto, son limitantes de la dosis. 
Los inhibidores mitóticos incluyen:

• Taxanes: paclitaxel (Taxol®) y docetaxel (Taxotere®)
• Epotilonas: ixabepilona (Ixempra®)
• Alcaloides de la vinca: vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) y vinorelbina (Navelbine®)
• Estramustina (Emcyt®)

Los esteroides se usan para tratar el linfoma, las leucemias y el mieloma múltiple. Los esteroides son hormonas y sus derivados. Los esteroides retardan el crecimiento de las células cancerosas y también actúan como inmunosupresores. Los corticosteroides previenen los efectos adversos de la quimioterapia, como náuseas y vómitos. Antes de la quimioterapia, los corticosteroides se utilizan para prevenir la hipersensibilidad. Cuando se usan esteroides para retardar y controlar el cáncer, se consideran medicamentos de quimioterapia, no cuando se usan para aliviar los efectos adversos de la quimioterapia. 
La prednisona, la metilprednisolona (Solumedrol®) y la dexametasona (Decadron®) son esteroides utilizados en la quimioterapia.

Los medicamentos de quimioterapia cuya acción no se ajusta a ninguna categoría particular de medicamentos se agrupan aquí, por ejemplo, la enzima L-asparaginasa, una enzima que descompone la asparagina. En la década de 1950 se descubrió que la asparagina es sintetizada por células normales, pero las células leucémicas no pueden sintetizar asparaginas ( ref ), por lo que las células leucémicas mueren si se las priva de asparaginas. En un descubrimiento independiente, se encontró que el suero de cobayas y roedores de América del Sur era activo contra la leucemia. El factor activo se aisló e identificó como L-asparaginasa, y ahora se usa como fármaco de quimioterapia en el entorno clínico. 
El inhibidor del proteosoma bortezomib (Velcade®) induce la detención del ciclo celular G2-M y la apoptosis al causar la fosforilación de Bcl-2 y su escisión, lo que desactiva Bcl-2 (Ling YH, Liebes L, Perez-Soler R, et al.vPS-341 , un nuevo inhibidor del proteosoma, induce la fosforilación y escisión de bcl-2 en asociación con la detención de la fase G2-M y la apoptosis. Mol Cancer Ther 2002; 1: 841-9.). La familia de proteínas Bcl-2 controla y suprime la apoptosis. Bortezomib se usa para tratar el mieloma múltiple y el linfoma no Hodgkin de células del manto (LNH).

Existen medicamentos químicos y biológicos cuyo modo de acción sobre las células cancerosas es distinto de los medicamentos de quimioterapia. Estos medicamentos se dirigen específicamente a las células cancerosas mediante la participación de propiedades únicas de las células cancerosas y dirigen la acción inhibidora o de destrucción celular contra solo las células cancerosas. Estos medicamentos son altamente deseables por su selectividad hacia las células cancerosas y, por lo tanto, menos toxicidad para las células normales, con menos efectos secundarios. Estos medicamentos se usan a menudo junto con la quimioterapia convencional o la radioterapia.

Las células cancerosas resultan de la transformación de células normales. La transformación es un proceso en el que las mutaciones de ciertos genes inducen el crecimiento celular descontrolado o el cáncer. Las distintas proteínas mutantes específicas de las células cancerosas se dirigen a la construcción de compuestos químicos específicos que interfieren con o inhiben las proteínas mutantes específicas del cáncer. Otro mecanismo involucrado en la transformación celular es la poliploidía y múltiples copias de genes individuales con la sobrecarga resultante del producto proteico codificado. El control de tales proteínas mediante fármacos inhibe el crecimiento de las células cancerosas. Estos medicamentos se utilizan como monoterapia en el tratamiento del cáncer, como primera o segunda línea. También pueden usarse como terapia de mantenimiento para mantener el tumor en remisión y prevenir la recaída del tumor.

Los medicamentos de terapia dirigida incluyen imatinib (Gleevec®), gefitinib (Iressa®), sunitinib (Sutent®) y bortezomib (Velcade®). El primer desarrollo terapéutico dirigido fue el imatinib, que se utiliza para tratar la leucemia mielocítica crónica. El imatinib es un químico que inhibe la tirosina quinasa Bcr-Abl que se encuentra solo en la leucemia mielocítica crónica. Específicamente para las células de este cáncer, una traslocación de un gen llamada cromosoma Filadelfia fue descubierta por primera vez en 1961 por Nowel y Hungerford. El producto de esta translocación es la tirosina quinasa Bcr-Abl, que es altamente activa en estas células cancerosas y es la única responsable de la malignidad. La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl ocurre cuando el imatinib se une al sitio de unión a ATP de esta quinasa, con el consiguiente control de la leucemia mielocítica crónica.

Los datos genómicos sobre varios tipos de cánceres revelan con fuerza que muchas proteínas quinasas que funcionan mal a partir de mutaciones anormales están asociadas con células cancerosas. Por lo tanto, se están realizando esfuerzos para generar fármacos químicos dirigidos específicamente a estas proteínas quinasas. Muchos de los nuevos inhibidores de la quinasa están siendo aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. De manera regular desde la aparición del imatinib. Dichos inhibidores de la proteína quinasa se usan para tratar el cáncer de origen tumoral renal, hepático y de estoma gastrointestinal. Por lo tanto, estos agentes se utilizan como quimioterapia para los cánceres tanto del tipo de tumor sólido como del cáncer hematológico, donde las células cancerosas son resistentes a los fármacos de quimioterapia convencionales.

Los retinoides, tretinoína (ATRA o Atralin®), bexaroteno (Targretin®) y trióxido de arsénico (Arsenox®) son agentes diferenciadores que inducen a las células cancerosas a diferenciarse en células normales. Los agentes diferenciadores también inducen la apoptosis, es decir, la muerte celular en las células cancerosas. De esta forma disminuye el crecimiento tumoral ( ref )

Las hormonas son mensajeros químicos que controlan las funciones de los tejidos y órganos y mantienen la homeostasis del cuerpo. La terapia hormonal utiliza hormonas sexuales, y las drogas similares a las hormonas, que modulan la producción y la acción de las hormonas sexuales, se usan para controlar los cánceres de mama, próstata y endometrial (útero). Estos cánceres dependen de hormonas sexuales particulares. Privar las células cancerosas de la hormona al detener su síntesis en el cuerpo, al bloquear la absorción de la hormona por las células cancerosas, o al bloquear la acción de la hormona, induce la apoptosis en las células cancerosas ( ref ) y evita el crecimiento de las células cancerosas. Como ejemplo, el cáncer de mama sensible al estrógeno puede tratarse con medicamentos que inhiben la enzima aromatasa que participa en la producción de estrógeno.

Ejemplos incluyen:

• Los antiestrógenos: fulvestrant (Faslodex®), tamoxifeno y toremifeno (Fareston®)
• Inhibidores de la aromatasa: anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®) y letrozol (Femara®)
• Progestinas: acetato de megestrol (Megace®)
• Estrógenos
• Antiandrógenos: bicalutamida (Casodex®), flutamida (Eulexin®) y nilutamida (Nilandron®)
• Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), también conocida como agonistas o análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH): leuprolide (Lupron®) y goserelin (Zoladex®)

La inmunoterapia es distinta de otros tratamientos para el cáncer como la quimioterapia, la radioterapia y la extirpación quirúrgica. Estos fármacos tienden a ser productos de biotecnología, es decir, proteínas y polipéptidos como factores de crecimiento, citoquinas, proteínas como receptores, ligandos o sus análogos, y anticuerpos involucrados en el sistema inmunológico. Hay dos enfoques para la inmunoterapia. Inmunoterapia activa donde se utilizan inmunomoduladores o refuerzos inmunológicos para reforzar el sistema inmunológico del paciente para atacar y controlar el cáncer. Por otro lado, la inmunoterapia pasiva implica el uso de medicamentos como anticuerpos, conjugados de anticuerpos y fármacos citotóxicos y vacunas, que se dirigen específicamente a las células cancerosas. La inmunoterapia es menos tóxica en general en comparación con otras modalidades de tratamiento.

El mecanismo de acción del bevacizumab es interesante, ya que se dirige específicamente a las células cancerosas, pero muchos tipos diferentes de células cancerosas se deben a su acción inhibidora de la angiogénesis. Los tumores de rápido crecimiento necesitan un suministro constante de sangre. Por lo tanto, estos tumores desarrollan vasculatura extensa para permitir un alto flujo de sangre al tumor. Privar el flujo de sangre matará el tumor. Esto se logra con el bevacizumab que corta la vasculatura del tumor al bloquear el factor de crecimiento requerido para el crecimiento de los vasos sanguíneos, es decir, el factor de crecimiento endotelial vascular, de unirse a su receptor en los vasos sanguíneos mediante la unión del factor de crecimiento endotelial vascular libre y hacer que no esté disponible. Unión al receptor. Bevacizumab está aprobado para el tratamiento de cánceres de pulmón, cánceres renales, cánceres de ovario y glioblastoma multiforme del cerebro.

Otros anticuerpos se dirigen a receptores específicos de las células cancerosas o sobreexpresados ​​en células cancerosas. Por ejemplo, el trastuzumab es un anticuerpo anti-HER2 / neu que interfiere con la función del receptor HER2. El receptor HER-2 / neu está sobreexpresado en las células de cáncer de mama, y ​​es necesario para su proliferación y crecimiento descontrolado que resulta en tumores. El anticuerpo bloquea el receptor HER-2 / neu al unirse a él, evitando así la activación del receptor por el ligando del factor de crecimiento epidérmico y, por lo tanto, impidiendo la cascada de señalización descendente que induce la proliferación celular.

Ejemplos de inmunoterapia incluyen:

• Terapia con anticuerpos monoclonales (inmunoterapias pasivas), como rituximab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), bevacizumab (Avastin) y trastuzumab (Herceptin)
• Inmunoterapias y adyuvantes no específicos (agentes o células que estimulan la respuesta inmune), como la vacuna BCG, las citoquinas interleucina-2 (IL-2) y el interferón-alfa.
• Medicamentos inmunomoduladores, como la talidomida y la lenalidomida (Revlimid®)
• Vacunas contra el cáncer (inmunoterapias específicas activas). En 2010, la FDA de los EE. UU. Aprobó la vacuna Provenge® para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Provenge es la primera vacuna contra el cáncer aprobada para su uso.

Los médicos consideran muchos factores al elegir los medicamentos de quimioterapia según el tipo particular de cáncer y los medicamentos que tienen un historial de éxito clínico en el tratamiento de esos cánceres, ya sea que el cáncer se encuentre en una etapa temprana o avanzada, si el cáncer es agresivo, es decir, de crecimiento rápido o indolente, si el cáncer es metastásico, la salud del paciente, la edad del paciente, cualquier complicación de salud que tenga el paciente, como otros trastornos, como diabetes, afección cardíaca, hígado, problemas renales; medicamentos con los que el paciente está siendo tratado para cualquier condición. Como se mencionó anteriormente, generalmente se usa una combinación de diferentes quimioterapias con distintos modos de acción para destruir más eficazmente las células cancerosas. También se tienen en cuenta los efectos secundarios de los medicamentos, así como las interacciones entre medicamentos.

Para lograr el máximo beneficio con los efectos secundarios mínimos, se administra un medicamento a la dosis más baja que muestra una eficacia óptima para eliminar las células cancerosas, con los efectos adversos mínimos. Algunos medicamentos en combinación con dosis más bajas logran el mismo o mayor beneficio terapéutico con menos efectos secundarios que la dosis más alta de cada medicamento administrado individualmente.

Además de considerar la mejor combinación de medicamentos quimioterapéuticos para evitar interacciones medicamentosas y lograr el máximo beneficio terapéutico para el paciente, si un paciente está en tratamiento por otras dolencias, debe considerarse su interacción con el medicamento quimioterapéutico. Ciertos medicamentos pueden interferir o anular la acción del medicamento de quimioterapia, mientras que otros medicamentos pueden agravar los efectos secundarios de la quimioterapia o causar efectos adversos combinados. Estos medicamentos incluyen no solo los medicamentos recetados, sino también las vitaminas y los suplementos herbales o dietéticos. Por ejemplo, las plaquetas son importantes para mediar la coagulación sanguínea. La aspirina y otros anticoagulantes debilitan las plaquetas. La quimioterapia reduce el recuento de plaquetas. Por lo tanto, una combinación de aspirina y quimioterapia en pacientes con cáncer puede ser peligrosa, ya que agotará aún más las plaquetas y evitará la coagulación de la sangre. Otro ejemplo: las vitaminas A, E y C son eliminadores de radicales de oxígeno reactivos, y se cree que previenen el cáncer, ya que los radicales de oxígeno reactivos dañan el ADN, dando lugar a mutaciones que son carcinógenas. Por otro lado, los intermediarios de oxígeno reactivos son generados en la célula por varios medicamentos de quimioterapia y por radiación ionizante, los cuales son terapias fundamentales para el cáncer. Estos radicales de oxígeno reactivo causan daño celular a las membranas celulares y al ADN, ARN, lípidos y proteínas y matan a la célula. Por lo tanto, también se considera que la ingesta de estas vitaminas durante la quimioterapia o la radioterapia puede ser perjudicial, ya que las vitaminas pueden anular la acción contra el cáncer de estas terapias. dando lugar a mutaciones que son carcinógenas. Por otro lado, los intermediarios de oxígeno reactivos son generados en la célula por varios medicamentos de quimioterapia y por radiación ionizante, los cuales son terapias fundamentales para el cáncer. Estos radicales de oxígeno reactivo causan daño celular a las membranas celulares y al ADN, ARN, lípidos y proteínas y matan a la célula. Por lo tanto, también se considera que la ingesta de estas vitaminas durante la quimioterapia o la radioterapia puede ser perjudicial, ya que las vitaminas pueden anular la acción contra el cáncer de estas terapias. dando lugar a mutaciones que son carcinógenas. Por otro lado, los intermediarios de oxígeno reactivos son generados en la célula por varios medicamentos de quimioterapia y por radiación ionizante, los cuales son terapias fundamentales para el cáncer. Estos radicales de oxígeno reactivo causan daño celular a las membranas celulares y al ADN, ARN, lípidos y proteínas y matan a la célula. Por lo tanto, también se considera que la ingesta de estas vitaminas durante la quimioterapia o la radioterapia puede ser perjudicial, ya que las vitaminas pueden anular la acción contra el cáncer de estas terapias.

Debido a que los medicamentos de quimioterapia interfieren con el ciclo celular, no atacan la etapa de reposo G0. Las células que se someten a las etapas restantes del ciclo celular son células en división activa. La quimioterapia no discrimina entre células en división de origen normal y cáncer. Las células que se dividen rápidamente en cualquier fase G1-M del ciclo celular son inhibidas o eliminadas por la quimioterapia, por lo que las células cancerosas son susceptibles a la quimioterapia. De hecho, la quimioterapia no es efectiva en los cánceres indolentes. Sin embargo, otros tejidos normales que tienen células que se dividen rápidamente también son blanco de la quimioterapia que resulta en “daño colateral”. Las células de la médula ósea, las células sanguíneas, los folículos pilosos, el sistema reproductor y el tracto gastrointestinal se encuentran entre las células que se dividen rápidamente y, por lo tanto, sufren un gran daño. Los efectos secundarios tóxicos de los medicamentos de quimioterapia son neutropenia, anemia,

Una pregunta que viene a la mente con frecuencia es “¿Por qué el cabello vuelve a rizarse después de la pérdida de cabello debido a la quimioterapia?” Esto se discute en la última sección de este artículo.

Un efecto secundario grave de la quimioterapia es la leucemia secundaria que tiene un pronóstico desfavorable ( ref ). La leucemia secundaria se observa después de la quimioterapia con agentes alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa porque estos agentes causan alteraciones permanentes irreversibles en el ADN que codifican el material genético, lo que produce aberraciones cromosómicas y mutaciones carcinógenas que conducen a la leucemia. La leucemia secundaria ocurre de 5 a 7 años después del tratamiento con agentes alquilantes y de 2 a 3 años después del tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa. Los agentes alquilantes inducen enlaces cruzados intra e inter-cadenas entre las moléculas de ADN. Las alteraciones de los cromosomas 5 y / o 7 se observan en 60% – 90% de los casos. Los inhibidores de la topoisomerasa I y II causan la translocación frecuente del cromosoma 11 (11q23) t (11; 19) (q23; p13).

La vía estándar de administración de quimioterapia es a través de un modo sistémico, es decir, la administración corporal total, que incluye vías de administración oral, intravenosa, intramuscular y subcutánea. La vía de administración más popular es la intravenosa. Los medicamentos de quimioterapia generalmente se administran a través de un catéter venoso central, un catéter en una vena grande en el tórax o el cuello. 
La quimioterapia se puede administrar en la región donde se produce el tumor para prevenir los efectos secundarios en el resto del cuerpo, de modo que el resto de los tejidos y órganos no se vea afectado. También ayuda a concentrar el fármaco de quimioterapia en el entorno del tumor, proporcionando así mayores concentraciones locales del fármaco y una mejor eficacia en el control del tumor.

Las rutas de administración regional de la quimioterapia incluyen:

• Intraarterial: se inyecta en una arteria que se dirige a cierta área del cuerpo.
• Intravesical – infundido en la vejiga
• Intrapleural: infundido en la cavidad torácica entre el pulmón y la pared torácica
• Intraperitoneal: infundido en el abdomen alrededor de los intestinos y otros órganos
• Intratecal: infundido en el sistema nervioso central a través del líquido espinal
• Intralesional / intratumoral: se inyecta directamente en el tumor
• Tópico – aplicado a la piel en forma de crema o loción.

Los anticuerpos monoclonales y las vacunas para la inmunoterapia activa y pasiva del cáncer ya se han discutido. Hoy en día, existe una amplia gama de anticuerpos para tratar específicamente diferentes tipos de cáncer. Además, se está desarrollando la terapia liposomal y la terapia exosómica, donde los medicamentos de quimioterapia se empaquetan dentro de estas partículas de vesículas y se transportan dentro del cuerpo hasta el sitio del cáncer con mayor eficacia y menor pérdida de fármaco que mediante la administración del medicamento desnudo. También debido a su entrega selectiva y ataque a las células cancerosas, los efectos secundarios se reducen, ya que el tejido normal se libra. Por ejemplo, Doxil (la forma encapsulada de doxorubicina) y DaunoXome (la forma encapsulada de daunorubicina).

También se han fabricado agentes protectores que protegen contra los efectos secundarios indeseables de los medicamentos de quimioterapia. Por ejemplo, el dexrazoxano (Zinecard) ayuda a prevenir el daño al corazón, la amifostina (Ethyol) ayuda a proteger los riñones y la mesna protege la vejiga.

Las células cancerosas adquieren resistencia a los medicamentos de quimioterapia bombeando los medicamentos o impidiendo su captación celular. Se han desarrollado agentes para superar la resistencia de los cánceres contra los medicamentos de quimioterapia con quimioterapia para ayudar a superar la resistencia a los medicamentos mediante la inactivación de las bombas, por lo que la célula no puede expulsar el medicamento de quimioterapia.

En los EE. UU. Desde 1990, la incidencia y la mortalidad del cáncer han disminuido, al duplicarse la tasa de disminución en 2007, la mitad de las cuales se atribuye a la aplicación mejorada de métodos de tratamiento del cáncer más eficaces, en gran parte a las modalidades de quimioterapia ( ref ).

Los cambios en la textura, el color y la forma del crecimiento del cabello después de la alopecia debido a la quimioterapia son bien conocidos, pero la base no lo es. Generalmente se entiende que el daño al tallo del cabello es responsable. Los investigadores estudian las alteraciones del tallo capilar mediante tomografía de coherencia óptica en alopecia inducida por quimioterapia y pacientes tratados con tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama (Br J Dermatol. 2012 Dec; 167 (6): 1272-8. Anomalías en el tallo capilar después de la quimioterapia y el tratamiento con tamoxifeno en pacientes con Cáncer de mama evaluado mediante tomografía de coherencia óptica. ( ref ).

El cabello de mujeres en el rango de edad de 29-68 años, ya sea con tamoxifeno (n = 17) o quimioterapia (n = 17) se analizó antes y después del tratamiento. En cada momento, se midieron 20 pelos de las regiones frontal y occipital del cuero cabelludo mediante tomografía de coherencia óptica para la sección transversal del cabello y el factor de forma. La relación de los diámetros de cabello máximo a mínimo definió el factor de forma. Después de la quimioterapia, la sección transversal del cabello disminuyó significativamente en comparación con la correspondiente peluquería correspondiente a la terapia, mientras que la forma cambió solo para el área occipital y no para el área frontal.
En pacientes tratados con tamoxifen no se observaron cambios en la sección transversal del factor de forma después del tratamiento. Los autores concluyeron que los cambios en la estructura del cabello, por ejemplo, la textura del cabello rizado después de la quimioterapia, podrían deberse a la reducción del calibre del tallo del cabello y al aumento del factor de forma en el nuevo cabello.

Dr.Prof. Ernesto Delgado Cidranes

Soy un Neuroanestesiólogo y Especialista en el Tratamiento del Dolor. Me otorgaron el Premio Nacional de Medicina 2018. Soy CEO y fundador de la Unidad Internacional del Dolor de Madrid y editor de Journal Pain Management and Therapy. También es asesor y crítico del AIUM (Instituto Estadounidense de Ultrasonidos en Medicina) y miembro del Comité Organizador de las World Pain Conferences.

Tengo más de diez años de experiencia con terapias regenerativas que incluyen células madre mesenquimales, plasma rico en plaquetas, factores de crecimiento, transferencias de grasa y ácido hialurónico. Inicié Dolor-drdelgadocidranes.com para difundir el conocimiento y la conciencia.