Los tripanosomas africanos son protozoos unicelulares que pertenecen a la especie Trypanosoma brucei. Se trata de parásitos hemoflagelados del hombre, los animales y la mosca tse-tse. La picadura de la mosca tse-ste transmite los tripanosomas al huésped mamífero, donde estos parásitos extracelulares se propagan por la división celular en la sangre, los ganglios linfáticos, los fluidos intersticiales y el líquido cefalorraquídeo. En los humanos la enfermedad se llama enfermedad del sueño. La infección está indicada por los síntomas clásicos de la enfermedad del sueño, como fiebre recurrente, escalofríos, dolores de cabeza intensos, rigor, dolor muscular, edema que incluye hinchazón de la cara, lesiones cutáneas, erupciones eritematosas, linfadenopatía, encefalitis y extrema debilidad. La enfermedad debe su nombre a los síntomas tardíos en la infección cuando el parásito cruza la barrera hematoencefálica y se multiplica en el cerebro. dando como resultado primero un letargo seguido de un mal funcionamiento del cerebro, el estupor, lo que finalmente lleva al coma y, si no se trata a tiempo, la muerte. Ocasionalmente, el parásito se contrae a través de la transfusión de sangre, el trasplante de órganos y la transmisión vertical intrauterina de la madre al feto.
Una picadura de la mosca tse-tse libera los tripanosomas en el torrente sanguíneo del huésped. Mientras que los parásitos se replican por división celular en el torrente sanguíneo y en los fluidos extracelulares, el huésped lanza una respuesta inmune defensiva para controlar la infección al producir una respuesta de anticuerpos específica para el parásito. El parásito está cubierto por una capa de una glicoproteína muy compacta, que cambia a una forma antigénica diferente al encontrarse con la presión de selección en forma de anticuerpo neutralizador del huésped para escapar de la vigilancia inmune. Por eso se llama la variante glicoproteína superficial o VSG. El parásito está completamente enmascarado en esta capa de VSG, y por lo tanto no hay acceso para los anticuerpos a las moléculas parásitas subyacentes. El cambio de la capa de VSG a un tipo antigénico diferente hace que los anticuerpos sean irrelevantes, Mientras que la forma conmutada se multiplica y lanza una nueva respuesta de anticuerpos. Esta interacción entre el sistema inmunitario del huésped y la evasión de la respuesta del parásito ocurre repetidamente. Así, el parásito siempre se mantiene por delante de la respuesta inmune. Los parásitos continúan expandiéndose en el torrente sanguíneo, mientras que algunos escapan a espacios de tejido extracelular de diversos órganos, como el corazón, los linfáticos, el líquido cefalorraquídeo y, finalmente, atraviesan la barrera hematoencefálica. Hay dos formas de infección: la lenta o la crónica; y la forma aguda o rápida. En la forma crónica, la infección dura varios meses, mientras que dura unas pocas semanas en forma aguda. La infección del sistema nervioso central causa fuertes dolores de cabeza, cansancio, somnolencia continua, ataxia seguida de un coma profundo. En cualquier caso sin intervención exitosa, la muerte es inevitable. La mosca tse-tse se infecta al tomar una comida de sangre de un anfitrión, y la transmite a otros anfitriones. Como se mencionó anteriormente, el huésped puede ser humano o animal, especialmente bóvidos, tanto domésticos como silvestres.
Las formas y la prevalencia geográfica de la enfermedad del sueño
Como se mencionó anteriormente, la enfermedad del sueño puede manifestarse como una forma lenta o crónica, o como una infección rápida y fulminante. La diferencia se debe a las dos subespecies del parásito Trypanosoma, a saber, Trypanosoma brucei gambinese y Trypansoma brucei rhodesiense. Si bien ambas subespecies infectan tanto al hombre como a los animales, los animales pueden controlar mejor el parásito Typanosoma brucei rhodesiense, que actúa como reservorios para el organismo, mientras que es mortal para los humanos. La infección por Trypanosoma brucei gambiense puede progresar lentamente durante años y, por lo tanto, el hombre también es un reservorio para estos parásitos. Una tercera subespecie Trypanosoma brucei brucei infecta a los bóvidos y al hombre, pero está controlada efectivamente por el hombre y los bóvidos silvestres. En el ganado bovino causa una enfermedad letal, también llamada Nagana, que tiene un gran impacto económico en la agricultura del ganado.
Trypanosoma brucei gambiense ocurre en las regiones occidental y central del continente africano, mientras que Trypanosoma brucei rhodesiense ocurre en las regiones orientales de África. Ambas subespecies se encuentran en el país de Uganda. Trypanosoma brucei gambiense es responsable de más del 95% de los casos notificados de enfermedad del sueño ( ref). Más de 60 millones de humanos corren riesgo de contraer la tripanosomiasis africana en el África subsahariana. Si bien la enfermedad se ha controlado con éxito comparativo debido a los esfuerzos incansables de la Organización Mundial de la Salud, en 2010 ocurrieron 9000 muertes; con 0,6 millones de muertes y años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) solo en ese año (ref). A medida que continúan surgiendo formas de parásitos resistentes al tratamiento actual, existe una gran preocupación de que el número de muertes y de AVAD debido a la enfermedad del sueño aumentará de nuevo ( ref).
El escenario para el tratamiento de la enfermedad del sueño
Aunque se han hecho intentos continuos para crear vacunas, hasta ahora, la variación antigénica de la variante de la capa de glicoproteína de superficie del tripanosoma africano hace que la vacunación sea inútil. La quimioterapia ha sido el pilar del tratamiento contra la enfermedad del sueño durante más de un siglo y continúa siendo así, con muchos desafíos aún por resolver. La mayoría de los medicamentos disponibles tienen una eficacia limitada y se limitan a una u otra forma de la enfermedad (Trypansoma brucei gambiense o rhodesiense) y / o al estadio de la infección clínica. Otras limitaciones son planteadas por la escasez de suministros y logística para entregar los medicamentos. Sin embargo, la limitación principal y más agravante es que todos los medicamentos tradicionales que se sabe que actúan contra los parásitos de la enfermedad del sueño son tóxicos para el hombre, algunos superan con creces el beneficio de la eficacia.
La administración parenteral de suramina o pentamidina se usa para tratar la infección en etapa temprana tanto con Trypansoma brucei rhodesiense como con gambiense ( ref). La eflornitina y el melarsoprol son los medicamentos que se usan para controlar la infección en etapa tardía, sin embargo, la resistencia de los parásitos ha surgido tanto contra el melarsoprol como la eflornitina ( ref). Aunque se usa para tratar la enfermedad del sueño durante más de ochenta años, el melarsoprol es un derivado del arsénico extremadamente tóxico, y puede inducir toxicidad gastrointestinal y renal, dermatitis exfoliativa, paro cardíaco, encefalopatía y muerte ( ref). El 5-10% de los pacientes que reciben melarsoprol sufren una encefalopatía reactiva inducida por fármacos, de los cuales el 10-70% muere ( ref)
Aunque la eflornitina y el melarsoprol son los dos medicamentos disponibles para controlar la tripanosmiasis una vez que el sistema nervioso central está involucrado debido a su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica para ingresar al SNC, se prefiere la eflornitina debido a dos factores cruciales: primero: una aparición más lenta de fármacos resistentes las formas se asocia con eflornitina ( ref) .; y segundo: es mucho menos tóxico que otros fármacos dirigidos a los tripanosomas, incluido el melarsoprol. La aparición de parásitos resistentes a la eflornitina se supera en gran medida mediante la introducción de una terapia combinada de eflornitina con el antibiótico nifurtimox. Sin embargo, existe una limitación desafortunada para la mejor opción de tratamiento con eflornitina, ya que no tiene éxito en el control de Trypanosoma brucei rhodesiense ( ref). Además, existen ciertos desafíos que deben superarse en el uso de la eflornitina, como el alto costo del medicamento, la disponibilidad limitada debido a la fabricación limitada, el acceso limitado debido a la logística de distribución y la dificultad de administración ( ref). Mientras tanto, en lugar de eflornitina, el uso de melarosoprol continúa incluso para infecciones por Trypanosoma brucei gambiense. Eflornithine es una droga relativamente nueva. Tiene una alta tasa de éxito para el tratamiento de la enfermedad del sueño debido a la baja toxicidad, el perfil relativamente seguro y la eficacia significativa en la eliminación de la infección del SNC, basado en un mecanismo de acción distinto de otros fármacos dirigidos al tripanosoma. La eflornitina está disponible en África en gran parte debido a los esfuerzos de la Organización Mundial de la Salud. Como la mejor opción de tratamiento disponible y la más reciente, el desarrollo de la eflornitina como medicamento para tratar la enfermedad del sueño se discute con más detalle.
¿Puede la eflornitina tratar la enfermedad del sueño o la tripanosomiasis africana? Estudios pioneros de la eflornitina y su descubrimiento como tratamiento para la enfermedad del sueño
La alfa-difluorometilornitina (DFMO) o la E-ornitina (RMI 71.782), es un compuesto que inhibe irreversiblemente la biosíntesis de la poliamina mediante la inhibición específica de la enzima ornitina descarboxilasa que cataliza el primer paso en la síntesis de poliaminas ( ref). Eflornithine fue creada en la década de 1970 por el Centro Internacional de Investigación Merrell, Estrasburgo, Francia. Identificado por primera vez por su capacidad para inhibir la replicación de células cancerosas, ref) la eficacia de la eflornitina como agente anticancerígeno se probó en ensayos clínicos. Pero el medicamento fue abandonado debido al perfil de efectos adversos observado ( ref). La flornitina sigue siendo un potencial agente anticancerígeno profiláctico contra el cáncer de piel, junto con el efecto de la pérdida de vello facial ( ref). Se descubrió que la e-ornitina es activa contra la infección por P. carinii, y desde entonces se ha utilizado para tratar pacientes con SIDA ( ref). En 1989 se encontró que en las ovejas, la eflornitina administrada por vía intravenosa previene el crecimiento de la lana al inhibir la síntesis de poliamina en las células del folículo piloso ( ref), y más tarde se encontró que inhibe el crecimiento del cabello humano por el mismo mecanismo. En 2001, la FDA otorgó la aprobación a Bristol-Myers Squibb Company y Gillette Company para comercializar clorhidrato de eflornitina como un medicamento recetado para el hirsutismo, bajo la etiqueta Vaniqa. Vaniqa es una crema tópica que contiene eflornitina para eliminar el vello facial en las mujeres ( ref). Los ensayos clínicos han demostrado que Vaniqa es altamente eficaz contra el hirsutismo, con resultados notables después de 8 semanas después del tratamiento; y beneficio clínico después de doce meses de tratamiento en 81% de los pacientes. En un aparte, aquí hay una cita entretenida: “Un suplemento de seis páginas de la edición de enero de Cosmopolitan comienza con fotos de tres mujeres hermosas con labios sin pelo y las palabras: ” Si el bigote que te impide acercarte es tuyo ( no es suya, puede ser el momento para una belleza de cara. Millones de mujeres como usted luchan contra el vello facial no deseado “. ref)
Las poliaminas son necesarias para las funciones celulares, como la división celular y la diferenciación celular, especialmente la espermina y la espermidina, que son necesarias para la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas que se producen a una alta tasa en células de crecimiento activo y / o diferenciadoras como las células cancerosas y las células del folículo piloso. y tripanosomas ( ref). El bloqueo de la síntesis de poliamina, por lo tanto, retrasa el crecimiento de células que se dividen o se diferencian rápidamente. La putrescina es el producto del primer paso en la síntesis de poliamina resultante de la descarboxilación de la ornitina por la ornitina descarboxilasa. La putrescina se convierte luego en espermidina mediante la transferencia de un grupo aminopropilo derivado de S-adenosil metionina a putrescina por la enzima espermidina sintasa, y además a espermina tras la adición de otro grupo aminopropilo a espermidina por esperminasa sintasa. Como ya se mencionó, la primera enzima de síntesis ornitina descarboxilasa se inactiva de manera irreversible por su sustrato análogo de la eflornitina.
En 1979, los investigadores agregaron eflornitina y [3H] ornitina radiactiva a los cultivos in vitro de Trypanosoma brucei brucei y midieron la putrescina radioactiva. La generación de puterscine disminuyó significativamente, lo que indica una inhibición de este paso ( ref). Trypanosoma brucei brucei causa una infección virulenta en ratones, que se controló, y los ratones se recuperaron cuando se trataron con eflornitina por vía oral o por intubación. Typanosoma brucei brucei está muy estrechamente relacionado con Trypansooma brucei gambiense y Trypanosoma brucei rhodesiense. Se sabe que bajo la presión de selección, las tres formas pueden interconvertirse, lo que indica que el genoma intrínseco es el mismo, pero modulado a una expresión diferencial basada en el tipo de presión de selección.
Es interesante observar que los mismos investigadores analizaron y encontraron muchos análogos de ornitina y puterscina que inhiben la ornitina descarbxilasa de trypanosoma brucie brucei, tanto en cultivos de tripanosoma in vitro, como en infecciones de ratones in vivo, pero encontraron solo un análogo de ornitina más potente en control de la infección que la eflornitina: alfa-monofluorometildehidroornitina éster metílico ( ref). Sin embargo, no se informa de ningún desarrollo adicional sobre esta molécula más potente para su uso potencial en el tratamiento de la tripanosomiasis en el entorno experimental (en modelos animales) o en el hombre. Se requieren estudios adicionales.
El efecto fisiológico de la eflornitina sobre el parásito de la enfermedad del sueño
El efecto de la eflornitina sobre los parásitos en un modelo de tripanosomiasis en ratas se estudió comparando los parásitos recolectados de animales infectados, tratados con controles infectados pero no tratados ( ref). Las ratas infectadas con Trypanosoma brucei brucei durante 60 horas se trataron con eflornitina durante 12 horas o 36 horas, luego se sacrificaron para igualar el período de infección de los animales de control no tratados que murieron a las 72-80 horas después de la infección. A las ratas se les inyectó ornitina radiactiva [3] para rastrear la síntesis de poliamina. En los puntos de tiempo designados, se sacrificaron ratas y se les extrajo sangre. Los parásitos se aislaron de la sangre y se estudiaron por su contenido de poliamina intracelular y por su morfología celular. Como se esperaba, los parásitos obtenidos de ratas tratadas con eflornitina tenían un contenido muy bajo de [3H] espermidina y putrescina con una reducción del 99% en comparación con los parásitos de ratones no tratados, a las 12 horas de tratamiento. Los parásitos de ratas tratadas durante 36 horas con eflornitina también tuvieron un contenido muy reducido de espermidina y putrescina.
Estos parásitos acumularon hasta cuatro veces el exceso de poliaminas de la reserva extracelular de poliamina [3H] como mecanismo compensatorio, en comparación con los parásitos de ratas que no se trataron con eflornitina. La forma descarboxilada de S-adenosilmetionina se acumuló en miles de veces el exceso de células no tratadas, con una disminución en la actividad de S-adenosilmetionina descarboxilasa. La forma descarboxilada de S-adenosilmetionina suministra el grupo aminopropilo a la putrescina y la espermidina, con su conversión enzimática a espermidina y espermina.
Los parásitos tratados durante 36 h no pudieron sintetizar el ADN y el ARN con una inhibición de hasta el 100%, mientras que la síntesis de proteínas aumentó cuatro veces. Congruentes con esta observación, los parásitos tratados aparecieron como formas cortas y desiguales que son la forma no replicante en el ciclo de vida del parásito, en lugar de formas largas y delgadas, que se dividen activamente, que se obtuvieron de ratas no tratadas. Esto indica que la eflornitina inhibió la división celular del parásito. Los tripanosomas contienen dos orgánulos que albergan ADN, el núcleo y un cuerpo adicional llamado cinetoplasto. Los parásitos cortos y bultos contenían dos o más núcleos y cinetoplastos, lo que indica que la citocinesis fue inhibida por la acción de la eflornitina. Los autores concluyeron que la eflornitina bloqueaba la síntesis de ácidos nucleicos, inhibía la citocinesis,
La eflornitina es tripanostática en lugar de tripanocida. Solo controla Trypanosoma brucei gambiense, pero no Trypanosoma brucei rhodesiense, ya que la enzima diana ornitina descarboxilasa es mucho mayor en este último parásito, por lo que la enzima no es suprimida por la eflornitina ( ref), S49 – S52.)
La experiencia clínica de tratar la enfermedad del sueño con eflornitina
En 1990, la FDA de EE. UU. Otorgó a Sanofi Aventis la aprobación para Ornidyl, que es una formulación intravenosa de eflornitina, como un medicamento recetado para el tratamiento de segunda línea de la enfermedad del sueño cuando la infección llega al sistema nervioso central ( ref). Este es un evento significativo en el tratamiento de esta enfermedad letal, ya que la eflornitina es el único fármaco nuevo aprobado en ~ 60 años ( ref). La fabricación de eflornitina como una forma intravenosa es un desafío y, por lo tanto, el medicamento es más costoso que Vaniqa, la formulación a base de crema para tratar el hirsutismo. El fármaco a granel es altamente corrosivo para el equipo de fabricación, y se fabrica mediante una modificación del proceso utilizado para fabricar Vaniqa
( ref). Desde 2001, la eflornitina se distribuyó ampliamente en África en zonas endémicas gracias a los esfuerzos de colaboración de la Organización Mundial de la Salud y Sanofi ( ref) Se observó en Kiri, en el sur de Sudán, que el riesgo relativo de muerte de los pacientes fue significativamente menor con eflornitina (n = 251, año 2003), el riesgo relativo ajustado de muerte fue de 0,2, en comparación con los pacientes tratados con melarsoprol (n = 708, año 2001 y 2002). El número de eventos adversos de naturaleza cutánea y neurológica fue mucho más bajo para la eflornitina que para el melarosprol, lo que indica que la eflornitina es mucho más segura y con mucha menos morbilidad que el melarsoprol ( ref). Las reacciones adversas reversibles se asocian generalmente con el tratamiento con eflornitina, como convulsiones (7%), síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y
diarrea (10% -39%), mielosupresión que produce anemia, leucopenia y trombocitopenia (25-50%), deficiencia auditiva (5% en pacientes con cáncer) y alopecia (5-10%) ( ref). El fármaco es terratogénico en animales de laboratorio como roedores y conejos.
El régimen de tratamiento para la eflornitina fue intensivo en trabajo, y consistió en 56 infusiones intravenosas de 100 mg / kg de peso corporal (una infusión cada 6 h durante 14 días) en adultos. La fuerza fue mayor para los niños con un peso corporal de 150 mg / kg. El fármaco de tratamiento se modificó para suprimir la resistencia a la eflornitina en el parásito al combinar la eflornitina con el antibiótico nifurtimox. Nifurtimox es un nitrofurano que mata el Trypanosoma cruzi que causa la enfermedad de Chagas ( ref). Además de las menos recaídas debidas a la menor frecuencia de resistencia farmacológica en el parásito, la terapia de combinación es bien tolerada y es mejor tanto para los médicos como para los pacientes, ya que las infusiones se reducen de 1 a 2 por día ( ref)
La eflornitina tiene una biodisponibilidad del 54% en la administración oral. La semivida del fármaco es de 1,5 a 5 h en inyección intravenosa y se elimina fácilmente (> 80%) por el riñón a 2 ml / min / kg. El volumen de distribución de eflornitina es de 0,35 litros / kilogramo. La concentración crítica del fármaco para la eficacia en el tratamiento de la enfermedad del sueño es de 50 micromoles / litro de líquido cefalorraquídeo ( ref).
Se realizó un ensayo importante de eflornitina en una enfermedad endémica del sur de Sudán para evaluar su seguridad y eficacia en el tratamiento de la enfermedad del sueño ( ref). El criterio de inclusión principal fue la infección de segunda etapa recién diagnosticada, examinada en un período de 16 meses. La infección de la segunda etapa se determinó mediante líquido cefalorraquídeo positivo a tripanosoma; o sangre y linfa positivas con 5 × 10 9 leucocitos / l de líquido cefalorraquídeo; o positivo por prueba de aglutinación (título 1: 4 o mayor) con 20 × 10 9 leucocitos / l de líquido cefalorraquídeo. La eflornitina se administró mediante infusiones intravenosas que duraron 2 horas, a una dosis de 100 mg / kg cada seis horas (400 mg / kg / día) durante 14 días para adultos. Los niños recibieron una dosis de 150 mg / kg cada seis horas (600 mg / kg / día) durante 14 días. La dosis más alta en niños fue bien tolerada pero no mostró mayor eficacia.
Los puntos finales primarios fueron las muertes, los eventos adversos graves relacionados con el fármaco y la cura, medidos a los 24 meses. 1055 adultos y niños fueron incluidos en el ensayo. Los eventos adversos graves fueron bajos. Se
observaron eventos adversos graves en 138 pacientes (13,1%): convulsiones, fiebre, diarrea e infecciones bacterianas de tejidos blandos, de las cuales ocurrieron 15 muertes. La prevención o el monitoreo temprano, la detección y el tratamiento oportuno de las infecciones de tejidos blandos mejoran la seguridad. Recuentos de leucocitos en el líquido cefalorraquídeo ≥ 100 × 10 9 / l (adultos: cociente de probabilidad 2.6, 95% intervalo de confianza 1.5 a 4.6), convulsiones (adultos: 5.9, 2.0 a 13.3) y estupor (niños: 9.3, 2.5 a 34.2) Balizas para los próximos eventos adversos graves.
La evaluación clínica y la parasitología se realizaron a los 6, 12 y 24 meses después del tratamiento de seguimiento (n = 924 (87.6%)). De estos, 15 (1,6%) sucumbieron a la enfermedad, 16 (1,7%) murieron durante el tratamiento, 823 recuperados, de los cuales 403 (43,6%) se confirmaron curados y 420 (45,5%) probablemente se curaron. 70 (7.6%) recaída. La recaída se definió por linfocitos, sangre o líquido cefalorraquídeo positivos a tripanosoma; o alto recuento de leucocitos en el líquido cefalorraquídeo. La mayor cantidad de recaídas y muertes combinadas ocurrió a los 12 meses de seguimiento (65.8%, 52/79). Dado que se produjeron recaídas tardías y muertes, los autores subrayan que los períodos de seguimiento a largo plazo deben practicarse una vez que se usa el tratamiento con eflornitina. También consideraron que la eflornitina debería reemplazar al melarsoprol como tratamiento de primera línea en la enfermedad del sueño.
A continuación, Priotto et al. evaluó la eficacia y la seguridad de NECT en comparación con la monoterapia con eflornitina para el tratamiento de la enfermedad del sueño en la segunda etapa en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, fase III, sin inferioridad ( ref) Los pacientes que recibieron NECT recibieron infusiones cada 12 h durante 7 días, mientras que los que recibieron monoterapia con eflornitina recibieron el tratamiento estandarizado (descrito anteriormente). En el período de seguimiento según el análisis de intención de tratar, 131/143, es decir, 91,6% de pacientes con eflornitina y 138/143, es decir, 96,5% de NECT se curaron de la enfermedad a los 18 meses, con una diferencia de -4,9%. (IC del 95% de un lado -0.3; p <0.0001) para la ventaja de NECT sobre la monoterapia. El análisis por protocolo favoreció a NECT aún más: 122/133, es decir, 91,7% de pacientes con eflornitina y 129/132, es decir, 97,7% de NECT se curaron a los 18 meses de seguimiento, con una diferencia de -6,0% (95% de un lado IC -1.5; p <0.0001) a favor de NECT. Por lo tanto, tanto el análisis de ITT como el de PP admiten una mayor eficacia de NECT Mientras que los eventos adversos mayores fueron similares en ambos grupos, La ventaja significativa de NECT sobre la monoterapia fue la falta de infecciones. Los principales eventos adversos compartidos por los grupos de eflornitina y NECT fueron fiebre (n = 18) y convulsiones (n = 6) en pacientes con eflornitina, y fiebre (n = 7) y convulsiones (n = 6) en pacientes con NECT. Además, los pacientes con eflornitina sufrieron infecciones (n = 5). Los eventos adversos graves comunes relacionados con el fármaco fueron el doble en el grupo de monoterapia con eflornitina en comparación con NECT en 41 pacientes (28,7%), mientras que en el grupo NECT con 20 pacientes (14,0%). Las muertes relacionadas con las drogas fueron mayores en monoterapia (n = 3) que en NECT (n = 1). Por lo tanto, NECT tiene un perfil significativamente más seguro que la monoterapia. Los autores concluyeron que NECT se puede usar de manera segura no solo para la terapia de segunda línea, sino también para la terapia de primera línea en el sueño. Los principales eventos adversos compartidos por los grupos de eflornitina y NECT fueron fiebre (n = 18) y convulsiones (n = 6) en pacientes con eflornitina, y fiebre (n = 7) y convulsiones (n = 6) en pacientes con NECT. Además, los pacientes con eflornitina sufrieron infecciones (n = 5). Los eventos adversos graves comunes relacionados con el fármaco fueron el doble en el grupo de monoterapia con eflornitina en comparación con NECT en 41 pacientes (28,7%), mientras que en el grupo NECT con 20 pacientes (14,0%). Las muertes relacionadas con las drogas fueron mayores en monoterapia (n = 3) que en NECT (n = 1). Por lo tanto, NECT tiene un perfil significativamente más seguro que la monoterapia. Los autores concluyeron que NECT se puede usar de manera segura no solo para la terapia de segunda línea, sino también para la terapia de primera línea en el sueño. Los principales eventos adversos compartidos por los grupos de eflornitina y NECT fueron fiebre (n = 18) y convulsiones (n = 6) en pacientes con eflornitina, y fiebre (n = 7) y convulsiones (n = 6) en pacientes con NECT. Además, los pacientes con eflornitina sufrieron infecciones (n = 5). Los eventos adversos graves comunes relacionados con el fármaco fueron el doble en el grupo de monoterapia con eflornitina en comparación con NECT en 41 pacientes (28,7%), mientras que en el grupo NECT con 20 pacientes (14,0%). Las muertes relacionadas con las drogas fueron mayores en monoterapia (n = 3) que en NECT (n = 1). Por lo tanto, NECT tiene un perfil significativamente más seguro que la monoterapia. Los autores concluyeron que NECT se puede usar de manera segura no solo para la terapia de segunda línea, sino también para la terapia de primera línea en el sueño. Además, los pacientes con eflornitina sufrieron infecciones (n = 5). Los eventos adversos graves comunes relacionados con el fármaco fueron el doble en el grupo de monoterapia con eflornitina en comparación con NECT en 41 pacientes (28,7%), mientras que en el grupo NECT con 20 pacientes (14,0%). Las muertes relacionadas con las drogas fueron mayores en monoterapia (n = 3) que en NECT (n = 1). Por lo tanto, NECT tiene un perfil significativamente más seguro que la monoterapia. Los autores concluyeron que NECT se puede usar de manera segura no solo para la terapia de segunda línea, sino también para la terapia de primera línea en el sueño. Además, los pacientes con eflornitina sufrieron infecciones (n = 5). Los eventos adversos graves comunes relacionados con el fármaco fueron el doble en el grupo de monoterapia con eflornitina en comparación con NECT en 41 pacientes (28,7%), mientras que en el grupo NECT con 20 pacientes (14,0%). Las muertes relacionadas con las drogas fueron mayores en monoterapia (n = 3) que en NECT (n = 1). Por lo tanto, NECT tiene un perfil significativamente más seguro que la monoterapia. Los autores concluyeron que NECT se puede usar de manera segura no solo para la terapia de segunda línea, sino también para la terapia de primera línea en el sueño.
Desde 2010, la Organización Mundial de la Salud ha reemplazado la monoterapia con eflornitina (y la terapia con melarsoprol) con la terapia combinada de nifurtimox y eflornitina o NECT ( ref) como tratamiento de primera línea para la enfermedad del sueño. Como se mencionó anteriormente, el tratamiento farmacológico combinado reduce significativamente la aparición de parásitos mutantes resistentes. La terapia de combinación tiene ventajas adicionales. Primero, la administración y el régimen del tratamiento son mucho más fáciles, lo que resulta en un uso más generalizado que la monoterapia, lo que reemplaza al melarsoprol y evita la toxicidad para el paciente. Segundo, más barato que la monoterapia a la mitad del costo. En tercer lugar, el régimen requiere una hospitalización más corta, lo que reduce aún más el costo para el paciente. Tenga en cuenta que NECT tiene sus limitaciones, ya que no puede tratar la infección con Trypanosoma brucei rhodesiense.
Más avances en la terapia basada en la eflornitina para la enfermedad del sueño: monitoreo de parásitos resistentes
A pesar de la NECT, surgen parásitos resistentes, lo que confunde la terapia de la enfermedad del sueño, aunque las tasas son más bajas que en la monoterapia con eflornitina. Los investigadores aislaron parásitos resistentes mediante selección in vitro en el laboratorio y confirmaron el fenotipo in vivo ( ref). Los investigadores encontraron que los niveles de ornitina descarboxilasa eran comparables a los parásitos no resistentes, y también lo eran los niveles de metabolitos de todos los compuestos involucrados en la síntesis de poliamina. El parásito resistente difirió de los sensibles a la eflornitina por la ausencia de un gen transportador de aminoácidos, TbAAT6 (Tb927.8.5450). La ablación del gen de parásitos sensibles les confirió resistencia, mientras que la expresión ecptópica del gen restauró la sensibilidad a la eflornitina. En los parásitos resistentes a los medicamentos, la captación de eflornitina no se produce, lo que indica que el producto del gen TbAAT6 funciona como el portador de la captación de eflornitina en la célula del parásito. Se recomienda una prueba de PCR diseñada para identificar la eliminación de este gen en parásitos recuperados del paciente para identificar, antes de y monitorear la aparición de resistencia durante la terapia basada en eflornitina en el entorno de campo. La implementación de dicha prueba permitiría a los médicos tomar medidas rápidas sobre la optimización de la terapia para superar los parásitos resistentes. Lo más importante, tal práctica ayudaría a frenar el resurgimiento de parásitos resistentes.
Soy un Neuroanestesiólogo y Especialista en el Tratamiento del Dolor. Me otorgaron el Premio Nacional de Medicina 2018. Soy CEO y fundador de la Unidad Internacional del Dolor de Madrid y editor de Journal Pain Management and Therapy. También es asesor y crítico del AIUM (Instituto Estadounidense de Ultrasonidos en Medicina) y miembro del Comité Organizador de las World Pain Conferences.
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