Infecciones

EET o Enfermedad de Prion: Etiología, Transmisión, Tratamiento, Cura de Prevención, Epidemiología

Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas son infecciones transmitidas al hombre y al animal, causadas por el prión de partículas infecciosas. Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas son siempre enfermedades letales que afectan todo el sistema nervioso central (SNC) y causan una neurodegeneración generalizada. No existe una cura para las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas todavía. Los síntomas clínicos de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas incluyen disfunción cognitiva y motora. La propagación de las partículas priónicas con formación extensa de placas amiloides en el cerebro es común. Las enfermedades priónicas humanas incluyen Kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)., variante CJD (vCJD), enfermedad de Gerstmann-Stra¨ussler-Scheinker (GSS) e insomnio familiar fatal (FFI) ( ref).

Las enfermedades priónicas en animales incluyen la tembladera, que infecta a las ovejas y las cabras, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) o la enfermedad de la “vaca loca”, y la enfermedad de desgaste crónico (CWD), que infecta a los ciervos y alces.

Todas las enfermedades infecciosas son causadas por bacterias, virus y parásitos, a excepción de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas. A diferencia de estos organismos que contienen proteínas y ácidos nucleicos o simplemente ácidos nucleicos, el prión es una partícula de proteínas única y autopropagante que no contiene ácidos nucleicos. Esto es tanto más intrigante como el ácido nucleico codifica el material genético y es un requisito previo para la replicación / propagación. El prión es una contraparte anormal de una proteína celular normal llamada proteína prión celular (PrPC). La proteína PrPC está codificada por el gen PRNP. El prión es una proteína mal plegada, con una conformación anormal y propensa a la agregación conspicua. El prión impone su conformación anormal en el host PrPC, replicándose así. ( ref). Por lo tanto, se requiere PrPC para la propagación, transmisión y neurodegeneración de priones. El mecanismo de la toxicidad por priones no se comprende, pero es probable que el prión interfiera con la función celular del PrPC normal.

Historia de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas

Gajdusek descubrió la primera enfermedad humana de EET / prion, que observó que el TSE Kuru ocurrió en la propagación entre los pueblos Fore de Papua Nueva Guinea Eastern Highlands y los pueblos vecinos a través del canibalismo ritual ( ref). El primer caso de Kuru se descubrió en 1920. La transmisión de humano a humano de Kuru era endémica de los aborígenes de Papua Nueva Guinea debido al ritual de comer los cerebros y las vísceras de los fallecidos por mujeres y niños como una señal de respeto a los muertos. . Los hombres que consumían los músculos estaban mucho menos expuestos a Kuru. Una prohibición del canibalismo ritualista impuesta por las autoridades australianas en la década de 1950 dio como resultado el declive de Kuru. Kuru fue la primera enfermedad priónica humana transmitida experimentalmente a animales por inyección intracerebral de homogeneizados de cerebro humano infectado a chimpancé. Posteriormente, se mostró este patrón de transmisión experimental de otras enfermedades de priones humanos a animales. Al principio se creía que Kuru y la enfermedad de la enfermedad de los animales se debían a virus. Sin embargo, El descubrimiento de la herencia autosómica dominante de la ECJ hace unos 90 años, y la posterior identificación de mutaciones en la secuencia codificante de la proteína del gen PRNP (que codifica el PrPC) estableció la ECJ como una enfermedad genética. La transmisión experimental de la enfermedad a los animales se demostró mediante la inyección de extractos cerebrales de pacientes que murieron de EET familiares. Esto estableció la base genética de las enfermedades priónicas en las mutaciones del gen PRNP, y el “prión defectuoso” como el agente infeccioso.

Etiología de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas

Hay dieciséis variantes de EET reportadas hasta la fecha, incluyendo nueve humanos y siete en animales ( ref). Las enfermedades priónicas humanas esporádicas incluyen la enfermedad de Cruetzfeldt-Jacob (ECJ), el insomnio fatal y la prionopatía variable sensible a la proteasa. Las enfermedades priónicas familiares o hereditarias son causadas por mutaciones genéticas autosómicas dominantes en el gen PRNP, con> 20 mutaciones relacionadas con la herencia de la enfermedad priónica ( ref). Incluyen CJD familiar, insomnio familiar fatal y síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker. Solo el 5% de los casos se deben a enfermedades adquiridas por priones humanos. Estos incluyen kuru, iatrogenic CJD; y la variante de CJD (vCJD) que se transmitió a los humanos por el consumo de carne infectada. Los priones entran al cuerpo a través de varias rutas no neuronales. La cirugía cerebral desafortunadamente ha resultado en una infección cerebral directa con priones ( ref).

Fisiopatología de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas

Las EET destruyen la materia gris del sistema nervioso central, lo que provoca la pérdida de neuronas, gliosis y la aparición espongiforme del tejido del sistema nervioso central debido a la vacuolación o la formación de placa ( ref). Las placas son agregados de proteínas priónicas anormales, y son reveladas por anticuerpos específicos para el prión. Los anticuerpos contra los priones no reaccionan de forma cruzada con otras placas amiloides, como las causadas por la proteína beta-amiloide, que es una proteína patógena característica de la enfermedad de  Alzheimer.placas Las placas de priones muestran una tinción amiloide característica, como la birrefringencia verde manzana después de la tinción con rojo Congo bajo luz polarizada. En aproximadamente el 10% de los pacientes con ECJ, se observan placas de amiloide en las áreas cerebrales y cerebelo del cerebro. Las placas cerebelosas multicéntricas se ven siempre en los cerebros infectados con la enfermedad de Gerstmann-Stra¨ussler-Scheinker.

El agente infeccioso que causa encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas

Como se mencionó anteriormente, la PrPSc conformadora patógena o anormal es la forma mal plegada de la proteína priónica celular PrPC, codificada por el gen PRNP. El gen PRNP se encuentra en el brazo corto del cromosoma 20 (20p13) como un gen de copia única de 16 kilo ( ref). El gen PRNP consta de dos exones, es decir, las regiones codificantes del gen, donde el segundo exón contiene el marco de lectura abierto (secuencia completa de la proteína PrPC o PrPSc). La secuencia de aminoácidos primaria de PrPC y PrPSc es idéntica, pero las conformaciones secundaria y terciaria difieren en que PrPC es alfa helicoidal, mientras que PrPSc tiene una estructura de hoja beta. La isoforma PrPSc es extremadamente resistente a la proteolisis y degradación por agentes desinfectantes tanto químicos como físicos, mientras que la PrPC normal es susceptible a ambos, y se degrada fácilmente. El PrPC se disuelve en detergentes y se proteoliza fácilmente, mientras que el PrPSc es insoluble y resistente a las proteasas. PrPSc también es extremadamente estable térmicamente a diferencia de PrPC. PrPSc significa PrPscrapie y se usa para indicar la naturaleza patógena de la partícula, siendo la tembladera la primera EET animal conocida. El modelo de siembra-nucleación, basado en estudios experimentales, sugiere que los oligómeros de PrPSc catalizan la conversión de la proteína PrPC normal a la conformación aberrante y aberrante de la lámina beta de PrPSc, lo que propaga la propagación. El PrPSc recién creado es propenso a la oligomerización en fibrillas, y su degradación final proporciona más plantillas de PrPSc para la conversión de PrPC a PrPSc. Dependiendo de la etiología de la enfermedad en particular, la PrPSc es preexistente, es decir, endógena o adquirida a través de una infección de novo. La patogenia de las EET se debe a la propagación de priones en el sistema nervioso central, especialmente en el cerebro y la formación de placa destructiva resultante. De hecho, los investigadores han desarrollado un ensayo de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas o PMCA ( sugiere que los oligómeros de PrPSc catalizan la conversión de la proteína PrPC normal a la conformación aberrante y aberrante de la lámina beta de PrPSc, propagando así PrPSc. El PrPSc recién creado es propenso a la oligomerización en fibrillas, y su degradación final proporciona más plantillas de PrPSc para la conversión de PrPC a PrPSc. Dependiendo de la etiología de la enfermedad en particular, la PrPSc es preexistente, es decir, endógena o adquirida a través de una infección de novo. La patogenia de las EET se debe a la propagación de priones en el sistema nervioso central, especialmente en el cerebro y la formación de placa destructiva resultante. De hecho, los investigadores han desarrollado un ensayo de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas o PMCA ( sugiere que los oligómeros de PrPSc catalizan la conversión de la proteína PrPC normal a la conformación 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patogenia de las EET se debe a la propagación de priones en el sistema nervioso central, especialmente en el cerebro y la formación de placa destructiva resultante. De hecho, los investigadores han desarrollado un ensayo de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas o PMCA ( o adquirida por infección de novo. La patogenia de las EET se debe a la propagación de priones en el sistema nervioso central, especialmente en el cerebro y la formación de placa destructiva resultante. De hecho, los investigadores han desarrollado un ensayo de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas o PMCA ( ref) donde se muestra que la conversión autocatalítica mediada por PrPSc y la replicación de PrPC se producen in vitro. Pequeñas cantidades de homogeneizados de cerebro infectados con PrPSc se mezclan con homogeneizado de cerebro no infectado que contiene PrpC. Tras la coincubación, PrPC se convierte a PrPSc de una manera cíclica que resulta en la amplificación de PrPSc. Los agregados de PrPSc amplificados, y cuando los agregados se dividen por sonicación en fibrillas más pequeñas, las fibrillas a su vez, cuando coincuban con el PrPC nuevo, causan nuevamente la amplificación de PrPSc, es decir, actúan como semillas para formar nuevos agregados de PrPSc. El ciclo de amplificación de PrPSc se puede repetir así infinitamente.

Modos De Transmisión De Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET) – Causando Priones

La captación oral de priones ha causado grandes epidemias, como Kuru y la variante de ECJ; y epizootias como la tembladera ( árbitro). La epidemia de Kuru resultante del canibalismo ritual ya se ha descrito anteriormente. La encefalopatía espongiforme bovina es una enfermedad priónica del ganado bovino que se disemina debido a la práctica del reciclaje de productos alimenticios contaminados con priones. La encefalopatía espongiforme bovina más comúnmente conocida como la enfermedad de las vacas locas mató a más de 280,000 reses en todo el mundo. La enfermedad variante de Creutzfeldt-Jacob, que se diseminó en humanos debido al consumo de carne de vacuno contaminada con priones de vacas que padecen de encefalopatía espongiforme bovina, ha matado a más de 200 humanos.

Los priones se transmiten eficientemente por vía parenteral. La transmisión parenteral iatrogénica de priones ha ocurrido en una alta incidencia en el pasado. La CJD variante se ha transmitido a través de la transfusión de hemoderivados contaminados con priones originados a partir de donantes infectados con CJD variante, como los glóbulos rojos no reducidos en leucocitos y las preparaciones con factor VIII purificado con anticoagulantes. Otras terapias derivadas de fuentes humanas, como las hormonas hipofisarias humanas: la hormona del crecimiento (utilizada para tratar el enanismo) y las hormonas de la fertilidad, han resultado en la transmisión de priones parenterales. Antes de la tecnología de ADN recombinante, se desarrollaron terapias biológicas al extraer las hormonas de la glándula pituitaria de cadáveres humanos. Tales extractos hipofisarios resultaron en más de 160 casos de muerte por ECJ. En modelos animales experimentales, La administración parenteral de priones es muy eficaz para establecer la infección, con la replicación de priones extraneurales, linfoides e invasión del sistema nervioso central. La transmisión intracerebral yatrogénica de priones también ha ocurrido en el pasado. Ya que los priones son eficientes para evadir las defensas inmunitarias del huésped, se replican en los órganos linfoides, invaden el sistema nervioso central y cruzan la barrera hematoencefálica para ingresar al cerebro. Los priones se transmiten de manera muy eficiente por la administración directa al cerebro. La transmisión iatrogénica de CJD (iCJD) ha tenido lugar durante la neurocirugía y el injerto de duramadre. Los primeros casos fueron en Zürich en la década de 1970, cuando se realizaron grabaciones electroencefalográficas estereotácticas (EEG) con electrodos que se reutilizaron después de la esterilización con etanol y vapores de formaldehído (que matan virus y bacterias). Los priones no se ven afectados por estos agentes esterilizantes. Dos pacientes murieron de la infección. La transmisión posterior de la ECJ al chimpancé a través de los electrodos los estableció como la fuente de la partícula infecciosa. Los aerosoles transmiten los priones de manera efectiva a los ratones de laboratorio, lo que obliga a revisar las prácticas y directrices actuales relacionadas con los priones sobre la seguridad biológica en los laboratorios de diagnóstico e investigación.

Rutas de suministro de priones al cerebro en encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas

Los priones entran en los órganos linfoides ( ref) y replicarse particularmente en las células dendríticas foliculares que residen dentro del tejido linfoide. La ablación de las células dendríticas foliculares, por lo tanto, puede desalentar la propagación de priones dentro del cuerpo. Las células B del sistema inmunitario secretan linfotoxinas y factor de necrosis tumoral que se requieren para la maduración de las células dendríticas foliculares. Por lo tanto, el agotamiento de las células B debería agotar las células dendríticas foliculares y dar lugar a resistencia a la infección por priones. Congruentes con esta observación, los ratones deficientes en células B (μMT, Rag1 – / -, Rag2 – / -) son resistentes a la infección extraneural por priones y carecen de células dendríticas foliculares. La replicación de priones en las células dendríticas foliculares depende de la expresión de PrPC en estas células, como se observa para la cepa de priones ME7. En contradicción con estas observaciones, los ratones que carecen del factor 1 del receptor necrótico tumoral, y por lo tanto, al carecer de células dendríticas foliculares maduras, se desarrollan altos títulos de priones en el tejido de los ganglios linfáticos extraneurales cuando se los estimula. Además, los priones se replican de forma dependiente de linfotoxinas en los granulomas inflamatorios que carecen de células dendríticas foliculares. En conjunto, todas estas observaciones indican que no solo las células dendríticas foliculares, sino también otros tipos de células albergan y replican priones en los tejidos extraneurales. Tras la replicación en los órganos linfáticos, los priones entran en los nervios simpáticos y parasimpáticos e invaden el sistema nervioso central. La ruta de la invasión de priones tras la administración oral de los priones fue seguida por el seguimiento de la secuencia temporal de la acumulación de priones. Tras la exposición intraperitoneal, la ablación de los nervios simpáticos, ya sea de forma transitoria o permanente por intervención química o inmunológica, retrasa o evita la tembladera, mientras que la hiperinervación aumenta la invasión de priones y la patogénesis. Estos resultados sugieren fuertemente que después de la replicación en el ganglio linfático, los priones viajan a través de los nervios para ingresar al sistema nervioso central. La velocidad de invasión del sistema nervioso depende de la distancia entre las células dendríticas foliculares y los nervios.

La base molecular del daño cerebral por los priones en las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas

Para desarrollar medidas terapéuticas exitosas para controlar el daño masivo al cerebro causado por la encefalopatía espongiforme, es básico comprender los mecanismos ejercidos por los priones que dan como resultado esta horrible patología. La neurotoxicidad inducida por priones requiere PrPC. ( ref). Una hipótesis es que los PrPC actúan como receptores para la señalización mediada por priones que causa efectos neurotóxicos. Esta hipótesis se basa en hallazgos en la  enfermedad de Alzheimer.Enfermedad que, aunque no es una EET, presenta una patología cerebral característica similar a las enfermedades priónicas, con una extensa formación de placa. El PrPC in vitro media la toxicidad sináptica de los oligómeros de amiloide β (Aβ) y también en ratones transgénicos Aβ (APPswe / PSen1ΔE9). Los anticuerpos anti-PrP o sus regiones de unión a PrP solo no solo bloquearon la interacción entre PrP y los oligómeros beta amiloides, sino que también bloquearon la toxicidad sináptica beta-dependiente de amiloide, lo que sugiere que PrPC está involucrado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.. Sin embargo, la inyección intracerebral con beta amiloide, en ausencia de PrPC todavía causó respuestas deficientes del hipocampo. Además, el hallazgo de la participación de PrP en la toxicidad sináptica mediada por beta amiloide no se pudo reproducir. Si bien la hipótesis sigue siendo no concluyente y controvertida, se ha sugerido que el efecto podría depender de la disponibilidad de cobre. Hay demasiadas incógnitas en el mecanismo de la toxicidad basada en priones para el cerebro. Las variantes de PrPC que consisten en la proteína relacionada con priones con diferentes regiones internas faltantes, conocidas como deleciones internas (Δ32–134; Δ94–134), inducen la neurodegeneración en la enfermedad de Shmerling y Baumann. La condición se puede rescatar expresando el PrPC de longitud completa mediante la introducción del gen PRNP normal (sin ninguna eliminación).ref). Además, dado que la eliminación de los residuos Δ32–134 y Δ94–134 produce neurodegeneración, pero la eliminación de los residuos Δ23–134 no tiene ningún efecto negativo o tóxico, se cree que los residuos 23-31 están involucrados en la enfermedad de Shmerling y Baumann. Estos residuos abarcan la cola amino terminal de la proteína PrPC. Por lo tanto, se sugiere que la toxicidad puede ser inducida por la cola amino-terminal que produce poros y rompe la membrana plasmática celular en el caso de las variantes de eliminación de PrPC, causando la patología de la enfermedad. En el caso del PrPC de longitud completa, las regiones globulares internas de la proteína crean una estructura estérica que mantiene la cola amino-terminal alejada de la membrana. La expresión de una inserción repetida de catorce octapéptidos (PG14) en la proteína PrPC en ratones transgénicos desencadenó la neurodegeneración en ambos ratones que poseen, así como en ratones carentes, el gen PRNP. La patología fue similar a la observada en humanos portadores de una mutación similar (ref). Esta patología no pudo ser rescatada mediante la introducción de PrPC. Junto con el hecho de que los octapéptidos repiten la neurodegeneración inducida en animales que poseen PRNP que expresarían PrPC normal, este hallazgo indica que la repetición de los octapéptidos de PG14 PrP causa la neurodegeneración a través de un mecanismo irreversible.

Diagnóstico De Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET) O Enfermedades Priónicas

El diagnóstico molecular de las EET se basa en la división diferencial por la enzima proteinasa K de PrPC en comparación con la PrPSc, que es altamente resistente a la proteólisis, y solo se escinde el extremo NH2. Un avance reciente es el uso de la enzima proteasa termolisina para el diagnóstico de enfermedades priónicas. La termolisina hidroliza el PrPC pero no escinde el PrPSc (deja el extremo NH2 intacto) ( ref). Se requieren inmunoreactivos altamente sensibles para la detección de PrPSc en tejidos y líquidos corporales para el diagnóstico de las EET. Se encuentran disponibles diagnósticos de alta afinidad de alta calidad, muy específicos de PrPSc, como la serie de anticuerpos “POM” que reconocen epítopos conformacionales únicos para PrPC en la región COOH-terminal de PrPC, y epítopos lineales en la región NH2-terminal. Algunos anticuerpos tienen afinidades muy altas en el rango femtomolar para la proteína priónica. También se han desarrollado anticuerpos que solo se unen a PrPSc sin unirse a PrPC. Se han descubierto péptidos derivados de PrP que se unen específicamente a PrPSc y son útiles para la detección altamente sensible de priones. En un inmunoensayo llamado ELISA sándwich, los péptidos derivados de PrP se unen y detectan PrPSc en el intervalo de nanolitros, en la variante CJD homogeneizada de cerebro diluida en plasma. Este es un ensayo altamente sensible especialmente útil para la detección de priones patógenos en la sangre del paciente. El método de amplificación cíclica o PMCA de plegamiento incorrecto de proteínas es también un método altamente sensible y específico para la detección de priones patógenos, con una sensibilidad de seis mil, seis cientos más que los métodos estándar para la detección de priones. PrPSc se amplificó y se detectó mediante el ensayo de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas durante la fase presintomática de la enfermedad de la sangre de hámsters infectados con priones de tembladera. Los polímeros conjugados luminiscentes son una clase única de colorantes amiloidotrópicos. Estos tintes poseen un esqueleto de tiofeno, y la geometría del esqueleto gobierna las propiedades ópticas, tales como la fluorescencia del tinte. Cuando los polímeros conjugados luminiscentes interactúan y se unen a los depósitos de amiloide de la proteína priónica, se genera una huella óptica única para cada conformación de la proteína. Por lo tanto, varios agregados de priones dentro de una mezcla heterogénea pueden identificarse usando tinción de polímeros conjugados luminiscentes. Los polímeros conjugados luminiscentes muestran una unión específica a los depósitos de proteínas priónicas, incluso cuando estos no se tiñen con otros colorantes amiloidotrópicos como el rojo Congo y el ThT. Además, el patrón de tinción difiere según las cepas de priones y, por lo tanto, estas cepas pueden diferenciarse mediante polímeros conjugados luminiscentes con distintas cadenas laterales iónicas. Se pueden contemplar varias combinaciones de los métodos de diagnóstico anteriores, y se están explorando, por ejemplo, polímeros conjugados luminiscentes,

Los biomarcadores sustitutos que representan reacciones específicas del huésped a la infección por priones pueden ser herramientas de diagnóstico útiles para la identificación de pacientes en riesgo, especialmente con fines de transfusión de sangre, ya sea donante o receptor. Los marcadores sustitutos deben ser detectables en la etapa presintomática de la infección y ser fácilmente accesibles para su detección, por ejemplo, en fluidos corporales como la sangre o la orina. La S-100, la enolasa específica de neurona, la proteína 14-3-3 y el inhibidor de la cisteína proteinasa cistatina C son ejemplos de biomarcadores que aumentan durante la infección priónica en el líquido cefalorraquídeo, por ejemplo, en individuos infectados con ECJ esporádica. La alfa1-antichimotripsina también es un biomarcador único para la infección por priones.

La mejor prueba para la detección de priones es la infectividad de priones. Los ensayos de infectividad de priones en animales como los ratones que expresan PrPC (tga20) transgénicos, los ratones transgénicos que expresan el sistema inmunitario humano y el ratón de banco (Clethrionomys glareolus) son modelos eficientes para detectar diversas cepas de priones de EET de humanos, ovejas, cabras, Ratón, hámster, y otras especies. Desafortunadamente, se necesitan de seis a siete meses para obtener la lectura completa de dichos ensayos con animales. También son muy caros. Clones de líneas celulares neuronales: PK1 N2a son altamente susceptibles a la infectividad por priones y proporcionan un buen modelo in vitro para la detección de priones, y pueden adaptarse a pantallas de alto rendimiento. Sin embargo, estas líneas celulares son susceptibles a la infección por solo priones murinos. El diagnóstico precoz de la enfermedad mejora las posibilidades de tratamiento exitoso de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades de los priones. Hasta ahora, las EET solo se diagnostican según los síntomas clínicos. No existe un diagnóstico presintomático, y la etapa sintomática cuando se realiza el diagnóstico, ocurre en una etapa considerablemente avanzada de la enfermedad cuando la infección ha progresado bien.

En 1997, los investigadores propusieron que la biopsia de amígdalas podría ser un enfoque de diagnóstico adecuado para la CJD variable al encontrar que la PrPSc resistente a la proteasa podría detectarse en el tejido tonsilar de pacientes con ECJ variante. Se han reportado cantidades detectables de PrPSc en las amígdalas y el apéndice en estadios preclínicos de la variable CJD, lo que sugiere que la biopsia de estos tejidos linfoides y otros órganos linfáticos podrían ser útiles para el diagnóstico de enfermedades priónicas en estadios asintomáticos. Se encontró PrPSc en muchas muestras de músculo esquelético, bazo y epitelio olfativo tomadas de pacientes con ECJ esporádica. Por lo tanto, existe el potencial para el desarrollo de métodos de diagnóstico menos invasivos que la biopsia cerebral para la detección de priones y EET.

Entender las defensas contra los priones podría llevar a encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o tratamiento de enfermedades priónicas

Los investigadores creen que la rápida eliminación de los priones del cuerpo puede ser una defensa crítica contra la infección por priones ( ref). Existe evidencia que sugiere que existe un mecanismo eficaz de eliminación de priones como ratones PRNP negativos (ratones que no poseen el gen PRNP y, por lo tanto, no pueden producir PrPC) que no pueden replicar los priones debido a la falta de PrPC, priones transparentes introducidos experimentalmente en cuatro días. Si bien el mecanismo celular y las moléculas involucradas en el aclaramiento de priones no se conocen, existe evidencia que apunta hacia posibles mecanismos del aclaramiento de priones. Las microglia son células especializadas del cerebro y del sistema nervioso central, que participan en la fagocitosis: estas células se enredan y eliminan la basura celular. En particular, en los cortes cerebelosos agotados de células microgliales por ablación farmacogenética, los niveles de priones aumentaron quince veces, en comparación con los cortes cerebelosos con microglia intacta. Esto indica claramente un papel para la microglia para eliminar los priones del cerebro. Otra evidencia del papel de la microglía en la eliminación de priones del sistema nervioso central, proviene del papel de las moléculas celulares involucradas en la fagocitosis en la eliminación de priones: la grasa de la leche glóbulo epidérmico factor de crecimiento 8 (Mfge8) es la molécula está involucrada en la fagocitosis de células apoptóticas. Los ratones que carecen del factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 fueron altamente susceptibles a la infección por priones y la patogénesis. La eliminación de los cuerpos apoptóticos disminuyó, la acumulación de PrPSc y los títulos de priones aumentaron en el cerebro de estos ratones. Por lo tanto, el factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 es necesario para la eliminación de priones. Es probable que se requieran otras moléculas que median la fagocitosis de las células apoptóticas para la eliminación de los priones del cerebro. Otra evidencia del papel de la microglía en la eliminación de priones del sistema nervioso central, proviene del papel de las moléculas celulares involucradas en la fagocitosis en la eliminación de priones: la grasa de la leche glóbulo epidérmico factor de crecimiento 8 (Mfge8) es la molécula está involucrada en la fagocitosis de células apoptóticas. Los ratones que carecen del factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 fueron altamente susceptibles a la infección por priones y la patogénesis. La eliminación de los cuerpos apoptóticos disminuyó, la acumulación de PrPSc y los títulos de priones aumentaron en el cerebro de estos ratones. Por lo tanto, el factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 es necesario para la eliminación de priones. Es probable que se requieran otras moléculas que median la fagocitosis de las células apoptóticas para la eliminación de los priones del cerebro. Otra evidencia del papel de la microglía en la eliminación de priones del sistema nervioso central, proviene del papel de las moléculas celulares involucradas en la fagocitosis en la eliminación de priones: la grasa de la leche glóbulo epidérmico factor de crecimiento 8 (Mfge8) es la molécula está involucrada en la fagocitosis de células apoptóticas. Los ratones que carecen del factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 fueron altamente susceptibles a la infección por priones y la patogénesis. La eliminación de los cuerpos apoptóticos disminuyó, la acumulación de PrPSc y los títulos de priones aumentaron en el cerebro de estos ratones. Por lo tanto, el factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 es necesario para la eliminación de priones. Es probable que se requieran otras moléculas que median la fagocitosis de las células apoptóticas para la eliminación de los priones del cerebro. proviene del papel de las moléculas celulares involucradas en la fagocitosis en la eliminación de priones: la grasa de la leche glóbulo epidérmico factor de crecimiento 8 (Mfge8) es una molécula involucrada en la fagocitosis de las células apoptóticas. Los ratones que carecen del factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 fueron altamente susceptibles a la infección por priones y la patogénesis. La eliminación de los cuerpos apoptóticos disminuyó, la acumulación de PrPSc y los títulos de priones aumentaron en el cerebro de estos ratones. Por lo tanto, el factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 es necesario para la eliminación de priones. Es probable que se requieran otras moléculas que median la fagocitosis de las células apoptóticas para la eliminación de los priones del cerebro. proviene del papel de las moléculas celulares involucradas en la fagocitosis en la eliminación de priones: la grasa de la leche glóbulo epidérmico factor de crecimiento 8 (Mfge8) es una molécula involucrada en la fagocitosis de las células apoptóticas. Los ratones que carecen del factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 fueron altamente susceptibles a la infección por priones y la patogénesis. La eliminación de los cuerpos apoptóticos disminuyó, la acumulación de PrPSc y los títulos de priones aumentaron en el cerebro de estos ratones. Por lo tanto, el factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 es necesario para la eliminación de priones. Es probable que se requieran otras moléculas que median la fagocitosis de las células apoptóticas para la eliminación de los priones del cerebro. Los ratones que carecen del factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 fueron altamente susceptibles a la infección por priones y la patogénesis. La eliminación de los cuerpos apoptóticos disminuyó, la acumulación de PrPSc y los títulos de priones aumentaron en el cerebro de estos ratones. Por lo tanto, el factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 es necesario para la eliminación de priones. Es probable que se requieran otras moléculas que median la fagocitosis de las células apoptóticas para la eliminación de los priones del cerebro. Los ratones que carecen del factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 fueron altamente susceptibles a la infección por priones y la patogénesis. La eliminación de los cuerpos apoptóticos disminuyó, la acumulación de PrPSc y los títulos de priones aumentaron en el cerebro de estos ratones. Por lo tanto, el factor de crecimiento epidérmico del glóbulo de grasa de la leche 8 es necesario para la eliminación de priones. Es probable que se requieran otras moléculas que median la fagocitosis de las células apoptóticas para la eliminación de los priones del cerebro.

Avances en la prevención y cura de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas

La prevención cien por cien eficiente de contraer un TSE es no tener la proteína priónica PrP ( ref). Este enfoque se ha utilizado para eliminar el gen PRNP que codifica para PrP mediante manipulación genética. Cabras y ovejas sufren de tembladera. El primer intento de borrar el gen PRNP fue hecho por científicos que clonaron un PRNP sin ovejas. Sin embargo, los animales clonados murieron después del nacimiento. El ganado sufre de encefalitis espongiforme bovina. En 2007, los científicos intentaron la ablación del gen PRNP en células somáticas (no reproductivas), seguido de la transferencia de los contenidos nucleares en el ganado. Este enfoque fue exitoso ya que se establecieron bovinos viables. Más tarde, la destrucción génica dirigida de PRNP en cabras fue exitosa, con los animales viables resultantes. Además de su valor obvio en la agricultura pecuaria, los animales que carecen de PRNP son una fuente segura de terapias biológicas. Muchos medicamentos biológicos como las proteínas y los anticuerpos se producen en animales, o en cultivos celulares, estos últimos sin embargo se derivan de origen animal o humano. Por lo tanto, existe un riesgo inminente de infección priónica al ser tratado con productos bioterapéuticos, que de otra manera se están volviendo cada vez más valiosos en el tratamiento de muchas enfermedades graves y enfermedades. Por ejemplo, la CJD variante se transmite a través de transfusión de sangre y productos sanguíneos purificados. La llegada de animales libres de PrP para la producción de productos bioterapéuticos libres de priones es, por lo tanto, un avance significativo para frenar las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o las enfermedades priónicas. Además, estos animales evitarían epidemias desafortunadas como la ruptura de la ECJ por ingestión de carne infectada. Los avances en el tratamiento de las enfermedades priónicas son lentos. Muchos compuestos exhiben propiedades antipriónicas in vitro, por ejemplo, en pantallas de cultivo celular, incluyendo el rojo Congo, la anfotericina B, ref). Sin embargo, la mayoría no muestra ningún efecto antiprión en vivo. La falta de eficacia puede deberse a factores como la actividad / eficacia insuficientes in vivo, la farmacocinética, el metabolismo y la biodisponibilidad de los fármacos y la seguridad / toxicidad de los posibles fármacos antipriónicos. Como ejemplo, las células de neuroblastoma tratadas con quinacrina infectadas con tembladera en cultivo quedan libres de priones. Sin embargo, la quinacrina no controla la infección por priones en ratones infectados con tembladera y pacientes con ECJ, y también es hepatotóxica. El control de la infección por priones se puede lograr en teoría al aprovechar el sistema inmunitario del huésped al mejorar o suprimir ciertos parámetros inmunitarios según el papel que desempeñan en la patogénesis y el control de los priones. Tanto el sistema inmunitario adquirido como el innato pueden adaptarse no solo para controlar la infección por priones, sino también para prevenirla.

  • Las células dendríticas foliculares en los órganos linfoides hospedan y promueven la replicación de priones, por lo tanto, la eliminación de las células dendríticas foliculares disminuiría o eliminaría la capacidad de infección priónica.
  • Mejorar la actividad inmune innata contra la infección por priones
  • La eliminación de PrPSc y / o PrPC mediante el uso de anticuerpos anti-PrP, por lo que el PrPC no se puede convertir a PrPSc
  • La eliminación de PrPSc y / o PrPC mediante el uso de agentes que se unen a PrPSc y PrP, lo que hace que no estén disponibles para la conversión y la replicación de priones.

El ratón de laboratorio se ha adaptado para un modelo de infección por tembladera, y dado que todas las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas muestran el mismo mecanismo patógeno y la participación de los órganos linfáticos en la propagación de priones, se considera que los hallazgos del modelo de tembladera son aplicables. Control potencial de todas las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas. Además de la adaptación innata y adquirida del sistema inmunitario, también se está desarrollando una vacuna de profilaxis. Los enfoques inmunitarios adquiridos incluyen inmunización tanto activa como pasiva. La exposición a la proteína priónica recombinante dio lugar a una inmunización activa en ratones, con retraso en el inicio de la enfermedad priónica, aunque la infección siguió siendo letal. La inmunidad protectora contra los priones al generar intolerancia a la PrP es otro enfoque popular. Los intentos incluyen la introducción de la porción antigénica de la proteína PrP junto con chaperones bacterianos. Se requiere que los chaperones bacterianos induzcan una respuesta inmunogénica contra el antígeno priónico. Vacuna oral que consiste en la proteína PrP junto con inmunoglobulinas anti-PrP inducidas por Salmonella (virulencia reducida) inducidas por Salmonella en el intestino e IgG anti-PrP sistémica en ratones. Se obtuvieron altos títulos de Ig-A anti-PrP de la mucosa y altos títulos de IgG en suero. Los ratones se expusieron a la prueba con la cepa 139A de prPSc scrapie por administración oral y permanecieron sin síntomas a los 400 días. Se ha observado en varios casos que la presencia concomitante de dos restos de PrPC que difieren sutilmente antagoniza la replicación de priones. El mecanismo molecular detrás de este fenómeno queda por descifrar. Es posible que el PrPC ligeramente variable se vincule con el PrPSc entrante y evite que esté disponible para la replicación. Esta hipótesis se probó en un modelo de ratón transgénico que expresaba PrP de ratón soluble, dimérico (dos unidades unidas entre sí mediante fusión con la porción Fc de la Ig G1 humana) (denominada PrP-Fc2). Tras el desafío con la infección por priones, los ratones permanecieron libres de enfermedad. El PrP-Fc2 no causó enfermedad, ni se transformó en una isoforma priónica causante de enfermedad. Cuando estos ratones que expresaban PrP-Fc2 se volvieron a cruzar con ratones de tipo salvaje y la progenie fue estimulada con priones, la progenie resistió el desarrollo de la enfermedad, con una reducción de cien mil veces en el título de priones. Este control de la infección por priones se observó tanto en el desafío intra-cerebral como intraperitoneal con prión scrapie, y en dos líneas diferentes de ratones transgénicos que expresan PrP-Fc2, lo que sugiere que la PrP-Fc2 neutraliza el prión tanto en el cerebro como en el bazo. El PrP-Fc2 no se puede convertir en la PrPSc, partícula patógena, insoluble y resistente a la proteasa, y por lo tanto la explicación más probable para el control del prión por PrP-Fc2 es que se une al prión PrPSc de la tembladera y, por lo tanto, hace que PrPSc no esté disponible para el enlace y convirtiendo PrPC a PrPSc. Se llevó a cabo un experimento paralelo en el que el gen que expresaba PrP-Fc2 se transfirió mediante transferencia de genes lentivirales al cerebro de ratón. Cuando estos ratones fueron desafiados con prión scrapie, el inicio de la infección y la progresión fueron muy lentos, ya que la replicación de PrPSc disminuyó significativamente. Por lo tanto, la transferencia de genes somáticos PrP Fc-2 y otras moléculas antagonistas de priones pueden neutralizar efectivamente la infección por priones después de la exposición y controlar las enfermedades priónicas. Otros estudios revelarán el beneficio terapéutico de los fármacos antagonistas priónicos en la clínica.

Epidemiología de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas

CJD es el TSE más común que ocurre en uno de cada millón tanto en los Estados Unidos como en el mundo ( ref). El cinco por ciento de las EET son de naturaleza adquirida. Las enfermedades priónicas derivadas de la herencia autosómica dominante de mutaciones en el gen PRNP causan EET familiares. Las EET familiares o hereditarias como Gerstmann-Stra¨ussler-Scheinker y el insomnio familiar fatal son mucho más raras. El diez por ciento de los casos de ECJ son de naturaleza familiar. La CJD de Varaint se reportó por primera vez en 1996. Hasta la fecha, se han informado doscientos veintinueve pacientes varones con ECJ de doce países. A partir del 2 de junio de 2014, la gran mayoría de los casos, que ascienden a ciento setenta y siete, son del Reino Unido, con casi todos los casos restantes de toda Europa, y uno de Japón, Arabia Saudita y Taiwán. Se cree que dos de los cuatro casos en los Estados Unidos de América surgen del consumo de carne de res ( ref) Como ya se mencionó, a partir de ahora no existe una cura o un método preventivo disponible para las enfermedades priónicas, y las EET son invariablemente progresivas y letales. La duración de la enfermedad y su gravedad dependen del tipo de EET: esporádica, adquirida o familiar. La ECJ esporádica ocurre en un período promedio de 8 meses, mientras que la ECJ variante ocurre en un período promedio de 14 meses. La ECJ familiar ocurre en un período promedio de 26 meses. La duración media de Gerstmann-Stra¨ussler-Scheinker es comparativamente más larga a los 60 meses. Todas las razas son susceptibles a las EET. La susceptibilidad a la enfermedad priónica también se basa en el origen racial. Dos poblaciones son excepcionalmente susceptibles a la ECJ. Los israelíes de Libia y ciertas poblaciones de origen eslovaco informan una incidencia de ECJ de sesenta a cien veces mayor que la habitual. Los estudios de casos controlados refutan el razonamiento original de que la alta incidencia de ECJ en estas poblaciones se debía a una dieta que contenía priones. Posteriormente, se encontró la verdadera explicación: estas personas portan mutaciones del codón 200 en el gen PRNP, lo que las hace altamente susceptibles a la infección por priones. En personas portadoras de esta mutación, la ECJ se caracteriza por una neuropatía periférica además de la fisiopatología normal de la ECJ observada en personas de todas las razas. La enfermedad priónica adquirida, como la CJD variante, surgió en el Reino Unido por el consumo de carne de vacas que padecen encefalopatía espongiforme bovina, y se encuentra casi exclusivamente en Europa. Biológicamente, tanto los hombres como las mujeres son igualmente susceptibles a las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades priónicas. Las EET pueden ocurrir en personas de un rango de edad amplio, desde los 17 años hasta los 83 años. La edad media de inicio de la ECJ se ha reportado como 62 años. La incidencia de ECJ esporádica es de una en millones en la población general, pero es mayor en las poblaciones de más edad entre 60 y 74 años, con cinco casos en un millón. La edad promedio de inicio de la variante de ECJ es de 28 años. La edad media de aparición de enfermedades priónicas familiares como la ECJ familiar, Gerstmann-Stra¨ussler-Scheinker y el insomnio familiar fatal es de 45 años a 49 años.

Soy un Neuroanestesiólogo y Especialista en el Tratamiento del Dolor. Me otorgaron el Premio Nacional de Medicina 2018. Soy CEO y fundador de la Unidad Internacional del Dolor de Madrid y editor de Journal Pain Management and Therapy. También es asesor y crítico del AIUM (Instituto Estadounidense de Ultrasonidos en Medicina) y miembro del Comité Organizador de las World Pain Conferences.

Tengo más de diez años de experiencia con terapias regenerativas que incluyen células madre mesenquimales, plasma rico en plaquetas, factores de crecimiento, transferencias de grasa y ácido hialurónico. Inicié Dolor-drdelgadocidranes.com para difundir el conocimiento y la conciencia.

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